Autonóm idegrendszer

Az idegrendszer szerveződése és az interneuronális transzmisszió jellemzői

Áttekintés

Általános információk

• Funkció: A nem tudatos, önkéntelen és zsigeri testfunkciókat, azaz a szív-érrendszeri, hőszabályozó, gyomor-bélrendszeri, urogenitális és pupillarendszert szabályozza,
• Komponensek:
• Viszceromotoros (efferens) pályák: Preganglionáris neuronokból (az agyból vagy a gerincvelőből erednek) és posztganglionáris neuronokból (a központi idegrendszeren kívüli autonóm ganglionban lévő sejttestek) állnak,
• Szimpatikus,
• Paraszimpatikus,
• Viszcerális szenzoros (afferens) pályák: Zsigeri receptorokból erednek, amelyek érzékenyek a fiziológiai ingerekre (pl. mechanikai, termikus),
• Ganglionok: A neuroanatómiában a ganglion a központi idegrendszeren kívüli neuronsejttestek halmozódása,
• Magok: A neuroanatómiában a mag a neuronsejttestek halmaza a központi idegrendszerben,
• Enterális idegrendszer.

1. táblázat: A szimpatikus és paraszimpatikus idegrendszer összehasonlítása.

		Szimpatikus idegrendszer	Paraszimpatikus idegrendszer
Hatás		Canon-féle vészreakció (szívfrekvencia ↑, GI motilitás ↓, pupilla és légúti dilatáció),	Pihenés és emésztés (pl. pulzusszám ↓, GI motilitás ↑, exokrin szekréció ↑),
Lokalizáció		Thoracolumbalis kiindulás,	Craniosacralis kiindulás,
Karakterisztika		Rövid preganglionáris rostok, hosszú posztganglionáris rostok, A ganglionok a gerincvelő közelében vannak,	Hosszú preganglionáris rostok, rövid posztganglionáris rostok, A ganglionok a zsigerek falában vannak,
Neurotranszmitter	Preganglionáris	Acetilkolin,
	Posztganglionáris	Acetilkolin,	Noradrenalin,
Leggyakoribb kotranszmitterek		NO (nitrogén monoxid), ATP (adenozin-trifoszfát), VIP (vazoaktív intesztinális polipeptid), NPY (neuropeptid Y), Szomatosztatin,
Receptorok		Nikotinos ACh-receptorok, Adrenoreceptorok (α, β),	Nikotinos ACh-receptorok, Muszkarinos ACh-receptorok.

A receptorok típusai

Az összes béta-receptor G_s-proteinhez kapcsolt. A páratlan számú alfa-receptorok és muszkarinszerű M-receptorok (alfa-1, M1, M3 és M5) G_q-proteinhez kapcsoltak. A páros számú alfa-receptorok és muszkarinszerű M-receptorok (alfa-2, M2 és M4) G_i-proteinhez kapcsoltak.

Az idegrostok típusai

• Kis mielinizált rostok: Preganglionáris autonóm efferenseket és szomatikus afferenseket továbbítanak (gyors),
• Nem mielinizált rostok (pl. amelyek a verejtékmirigyeket innerválják): Posztganglionáris autonóm efferenseket és szomatikus/autonóm afferenseket továbbítanak (lassú).

Neurotranszmitterek

• Acetilkolin: Az acetilkolin felszabadító idegrostokat kolinerg rostoknak nevezzük,
• Minden preganglionáris rost,
• Minden paraszimpatikus posztganglionáris rost,
• Szimpatikus posztganglionáris rostok a verejtékmirigyek és a m. arrector pili számára,
• Noradrenalin: A noradrenalint felszabadító idegrostokat adrenerg rostoknak nevezzük,
• Minden szimpatikus posztganglionáris rost,
• Kivételek: Verejtékmirigyek és m. arrector pili (acetilkolin), mellékvesekéreg (80% adrenalin, 20% noradrenalin), veseartériák (dopamin).

A szimpatikus idegrendszer transzmitterei az acetilkolin (preganglionáris → posztganglionáris neuronok) és a noradrenalin (posztganglionáris neuronok → effektorszerv).

A szimpatikus idegrendszer

Szimpatikus idegrendszer

• Struktúra:
• A központi idegrendszerből száll le a T1-L2-ig (thoracolumbaralis kiindulás),
• A neuronok sejttestjei a gerincvelő oldalsó szarvában helyezkednek el,
• A preganglionáris axonok (rövid mielinizált, kolinerg rostok): A gerincvelőből a ventrális gyökereken, a gerincvelői idegeken és a r. communicans albus nervi spinalisokon keresztül lépnek ki. Ezek vagy:
• A paravertebrális ganglionokhoz kapcsolódnak, amelyek a gerincoszlop közelében helyezkednek el, és szinapszisban vannak az ugyanazon a szinten lévő posztszinaptikus sejtekkel,
• Felfelé vagy lefelé haladnak a paravertebrális ganglionok láncolatában, hogy egy feljebb vagy lejjebb lévő paravertebrális ganglionban szinapszist hozzanak létre egy posztszinaptikus sejttel,
• Áthaladnak a paravertebrális ganglionokon szinapszis nélkül, majd a splanchnicus idegeken keresztül továbbhaladva szinapszisba lépnek a prevertebrális ganglionokkal (a medencei zsigereket innerválják), amelyek a gerincoszlop előtt, a hasi aorta fő ágainak eredési pontjai körül helyezkednek el,
• Vagy áthaladnak a paravertebrális és prevertebrális ganglionokon, és közvetlenül a mellékvesekéreg kromaffin sejtjeivel szinaptizálnak,
• Postganglionáris axonok (hosszú, nem mielinizált, többnyire adrenerg rostok), melyek elhagyják a paravertebrális vagy prevertebrális ganglionokat és végszerveket innerválnak.

A szimpatikus ganglion

A paravertebrális ganglion

• Struktúra: A gerincoszlop mindkét oldalán a koponyaalaptól a farokcsontig futó ganglionok láncolatát alkotják, amely a szimpatikus törzset képezi,
• Ide tartoznak: A felső cervicalis, középső cervicalsi és cervicothoracalis (stellatus) ganglionok, a mellkasi (12), ágyéki (4) és keresztcsonti (4) ganglionok, valamint a ganglion impar (páratlan). A legtöbb embernél az első mellkasi ganglion összeolvad az alsó nyaki ganglionnal, a ganglion stellatumot alkotva,
• Funkció:
• Minden paravertebralis ganglion: Az erek, a m. arrector pili és a verejtékmirigyek innervációja,
• Felső nyaki ganglion: A sublingualis mirigyet, a submandibularis mirigyet, a fültőmirigyet, a nyaki verőeret, a plexus chorioideust, a m. dilator pupillae-t és a levator palpebrae superiorist innerválja,
• Középső cervicalis ganglion: A pajzsmirigybe ágazik, a szívet látja el,
• Mellkasi szimpatikus ganglionok: Minden mellkasi ganglion a r. communicans griseus és albus révén kapcsolódik a megfelelő gerincvelői ideghez,
• Felső mellkasi szimpatikus törzs: Ez alkotja a plexus cardiacust, a plexus pulmonalist, a plexus aorticust és a plexus oesophageust, amelyek a nyakat, a felső végtagokat és a mellkast (azaz a szívet, az aortát, a légcsövet, a tüdőt és a nyelőcsövet) látják el,
• Alsó mellkasi szimpatikus törzs (T5-T12): Főként preganglionáris rostokat ad, amelyek a splanchnicus idegeket alkotják. Ezek a ganglion coeliacum és aorticorenaléhoz mennek, és a hasi zsigereket látják el,
• Lumbális és szakrális szimpatikus ganglionok: A medencefenék és az alsó végtagok innerválását végzik.

A prevertebrális ganglion

• Nem része a szimpatikus törzsnek,
• Szoros körbeszövi az aorta nagy hasi ágait:
• A ggl. coeliacum az a. coeliaca eredése közelében: A májat (a plexus hepaticuson keresztül), az epehólyagot, az epevezetéket, a lépet (a plexus splenicuson keresztül), a hasnyálmirigyet, a mellékveséket (a plexus suprarenalison keresztül) és a vékonybél első részét innerválja,
• Ggl. aorticorenale (az alsó ggl. coeliaca levált része) a veseartéria közelében: Itt képzi a plexus renalist és a veséket innerválja,
• A ggl. mesentericum superior az a. mesenterica superior eredése közelében: A vékonybelet innerválja,
• A ggl. mesentericum inferior az a. mesenterica inferior eredésének közelében: a colon descendenst, a szigmabél, a végbél, a húgyhólyag és a nemi szervek idegeit szállítja.

A nyaki szimpatikus törzs (különösen a fej és a nyak zsigeri struktúráit ellátó ganglion cervicale superius) sérülése Horner-szindrómát (részleges ptosis, miosis, anhidrózis) eredményezhet.

Paraszimpatikus idegrendszer

Általános információk

• A központi idegrendszerből (dorzális motoros mag) a n. III., n. VII., n. IX., n. X. agyidegekkel és a keresztcsonti gerincvelői gyökerekkel (craniosacralis kiindulás) lép ki,
• Preganglionáris axonok (hosszú, mielinizált kolinerg rostok): Szinapszisok a végszervekhez közeli ganglionokban,
• Posztganglionáris axonok (rövid, kolinerg rostok): Elhagyják a ganglionokat és a végszerveket innerválják.

Kraniális kiáramlás

• Leírás: A cranialis kiáramlás a n. III-on, n. VII-en és n. IX-en keresztül a fej, a nyak és az arc zsigeri struktúráit, a n. X-en keresztül pedig a mellkast és a has felső részét látja el,
• Négy kétoldali autonóm ganglion a fejben és a nyakban:
• Edinger-Westphal mag → szemmozgató ideg (CN III) → ggl. ciliare → m. sphincter pupillae (miózis) és m. ciliaris (akkomodáció)
• Nucl. salivatorius superior → nervus facialis → ganglion pterygopalatinum és ganglion submandibularis → könnymirigy, a száj- és orrüreg, a garat és a melléküregek nyálkahártyájának mirigyei,
• Nucl. salivatorius inferior → nervus glossopharyngeus → ganglion oticum → a fültőmirigy nyálelválasztása,
• A nervus vagus dorsalis magja → n. X → számos ganglion a gyomor-bél traktus és a tüdő falaihoz közel és/vagy azokon belül.

Sacralis kiáramlás

• A 2.-4. keresztcsonti gerincvelői idegeken keresztül látja el a medencét,
• Az S2-S4 keresztcsonti szegmentumok oldalsó szarva → kismedencei splanchnicus idegek → plexus v. ganglion hypogastricus inferior a kismedencei (pl. leszálló és szigmabél, végbél, húgyvezeték, prosztata, hólyag, húgycső) és nemi szervek falain belül.

A szimpatikus idegrendszer transzmitterei az acetilkolin (preganglionáris → posztganglionáris neuronok) és a noradrenalin (posztganglionáris neuronok → effektorszerv).

Enterális idegrendszer

Áttekintés

• Tartalom:
• Enterális ganglionok,
• A GI traktus plexusai (enterális ganglionok),
• Plexus submucosus Meissneri,
• Plexus myentericus Auerbachi
• Cajal-féle intersticiális sejtek:
• A bél falában található,
• A bél perisztaltikus motoros aktivitásának pacemaker sejtjeiként működnek,
• Réskapcsolatokon (gap junkció) keresztül kapcsolódnak a simaizomsejtekhez,
• Spontán lassú elektromos hullámok → simaizomzat kontrakció (perisztaltika)
• Funkció: A GI szekréció és motilitás szabályozása.

Plexusok

• Lokalizáció: A bélfalon belül található, a nyelőcsőben kezdődik és a végbélnyílásig terjed,
• Plexus submucosus: A nyálkahártya alatt található,
• Plexus myentericus: A muscularis propriában található (a plexus a körkörös és a hosszanti izomrétegek között helyezkedik el),
• Struktúra:
• Efferens neuronok, afferens neuronok és interneuronok,
• A velőlécből származik,
• Transzmitter: Pl. acetilkolin, dopamin és szerotonin,
• Funkció:
• Elősegíti a váladékszekréciókat,
• Lehetővé teszi a záróizomzat ellazulását az étel átjutásához,
• Segítik a perisztaltikát,
• Input:
• Szimpatikus:
• Prevertebralis ganglionok: Ggl. coeliacum, ggl. mesentericum superior és inferior,
• N. splanchnicus, nervus hypogastricus és a vastagbél idegei,
• Paraszimpatikus:
• N. X.,
• Sacralis kiáramlás S2-S4,
• Az input hatása:
• Szimpatikus rostok: GI perisztaltika és szekréció ↓, a GI záróizmok összehúzódása.
• Paraszimpatikus rostok: GI perisztaltika és szekréció ↑, a GI záróizmok relaxációja.

Az interneuronális transzmisszió jellemzői

Kolinerg transzmisszió

Az acetilkolin az idegsejtekben kolinból képződik, mely az acetil-CoA segítségével acetilálódik. A szinaptikus résben a kolinészteráz enzim bontja. (Ez a folyamat a kolinészteráz gátlókkal blokkolható.) Hatását nikotinszerű N- és muszkarinszerű M-receptorokon fejti ki.

Az acetilkolin az ingerületátvivő a neuromuszkuláris szinapszisban. Itt a receptor a motoros véglemez. (Ennek gátlószere az indián nyílméreg, a kurare, illetve a műtéti altatás és az izomrelaxáció során alkalmazott szukcinilkolin.) A hatás mindig serkentő. Ugyancsak az acetilkolin a neurotranszmitter valamennyi vegetatív ganglionban, vagyis a vegetatív ganglionokban az ingerületátvitel mindig kolinerg. Itt N-receptorokon keresztül hat. (Az acetilkolin és a nikotin kis adagja serkenti, nagy adagja gátolja a hatást.)

A paraszimpatikus posztganglionáris sejt transzmittere szintén az acetilkolin. Itt az effektorsejtekre (simaizom, mirigy) M-receptorokon hat (mely atropinnal gátolható). A hatás serkentő (M1-receptor, emésztőrendszer, enzimszekréció, motilitás fokozódás) vagy gátló (M2-receptor, szinusz és AV-csomó, negatív kronotrop és dromotrop hatás) lehet.

Noradrenerg transzmisszió

A noradrenerg inerületátvitelt jelen van mind a perifériás, mind a központi idegrendszerben. A szimpatikus posztganglionáris neuronok, mintegy 90%-ában noradrenerg az ingerületátvitel. A noradrenalin eltérő affinitással kötődik az adrenerg alfa- és béta-receptorokhoz: Jóval nagyobb az affinitása az alfa-receptorokhoz.

Az agyi noradrenerg pályák főként az agytörzsből (legnagyobbrészt a locus ceruleusból) erednek, és széleskörűen aktiválják a kortex, a bazális ganglionok, a kisagy és a hippokampusz alfa-1 és 2 receptorokkal rendelkező neuronjait. A noradrenalin az axonból viszonylag nagy távolságra képes diffundálni, ezért távolabbi receptorokat is aktivál. (A depresszió noradrenalin és/vagy szerotoninhiány következtében alakul ki - mániában ezzel szemben fokozott noradrenerg és dopaminerg transzmisszió észlelhető. A reuptake-gátlók, vagy MAO-bénító antidepresszáns gyógyszerek növelik a noradrenalin mennyiségét a szinaptikus résben, ezáltal a noradrenalin képes szétdiffundálni, és így távolabbi receptorokra is hat.) A noradrenerg axonon preszinaptikus alfa-2 receptorok találhatók, melyek izgatásával a noradrenalin negatív feedback hatással gátolja saját felszabadulását.

Szerotoninerg transzmisszió

A szerotonin (5-hidroxi-triptamin - 5HT) triptofánból képződik. A szerotonin a véráramban vazokonstriktor hatású, szerepet játszik a trombocitafunkcióban és a véralvadás érfázisában is. Neurotranszmitterként a központi idegrendszerben és az enterális idegrendszerben hétféle különböző receptoron fejti ki hatását.

Az enterális idegrendszerben főleg a motilitási szabályozásban játszik szerepet, a gyomor-bélrendszer leggyakoribb betegsége, az IBS szerteágazó tüneteiért a különböző szerotonin-receptorok zavarát teszik felelőssé.

Az agyban a középagyi raphemagvakból kiinduló szerotonerg pályák juttatják el a szerotonint az agy különböző területeire. A szorongás és a depresszió patomechanizmusában alapvető szerepet tulajdonítanak a szerotoninnak. Az antidepresszáns gyógyszerek egy csoportja, a szelektív szerotonin reuptake inhibitorok (SSRI) nemcsak a depresszió, hanem a pánik, fóbiák, sőt a kényszerbetegség terápiájában is beváltak. Az egyik receptor, az 5HT1A-receptor agonistái pedig szedatív hatás nélkül csökkentik a szorongást.

A depresszió és szorongás modern elmélete ma nem a szerotonin abszolút mennyiségére helyezi a hangsúlyt, hanem a szerotoninnak a noradrenalinhoz és az acetilkolinhoz viszonyított arányára, illetve a különböző receptorok megváltozott érzékenységére, a receptorok közti egyensúly felborulására.

Dopaminerg transzmisszió

A dopamin bioszintézise a noradrenalinhoz hasonlóan indul, de a dopaminerg neuronokban a bioszintézis ezen a ponton megáll. A dopamin elsősorban két receptortípusra hat: D₁-receptoron aktiváló, D₂-receptoron gátlóhatást fejti ki - bár további altípusok is ismertek (D₄, D₅, D₅).

Két dopaminban gazdag agyterület van: A bazális ganglionok és a limbikus rendszer. A bazális ganglionok közül a striátum dopamin egyensúlya meghatározó jelentőségű: A substantia nigra dopaminerg nigrostriális pályái D₁- és D₂-receptorok segítségével állítják be a megfelelő izomtónust és szabályozzák a mozgásmennyiséget. A substantia nigra idegsejtjeinek pusztulása, a nigrostriális pályák degenerációja következtében a striátumban dopaminhiány (és acetilkolin túlsúly) alakul ki, melynek következménye a Parkinson-szindróma, hipertonia és hipokinezis. Fordított esetben a hipotoniás hiperkinezisekben (chorea) a dopamintúlsúly másodlagosan alakul ki, a primer folyamat a GABA és az acetilkolin jelentős mennyiségű csökkenése a striátumban és a pallidumban.

A skizofrénia patogenezisében a neurobiokémikusok a limbikus rendszer fokozott dopaminerg transzmisszióját, illetve a D₂-receptorok sűrűségének szignifikáns emelkedését teszik felelőssé. Az antipszichotikus gyógyszerek a dopaminerg transzmisszió gátlása útján hatnak, nem meglepő tehát, ha a mellékhatásként Parkinson-szerű mozgászavart okozhatnak.

A dopaminnak a hangulati életben, illetve a kognitív funkciókban is lehet szerepe. A mániában fokozott dopaminerg és noradrenerg transzmisszió észlelhető, az előrehaladott Parkinson-kórban a súlyos dopaminhiány depressziót, demenciát okoz.

Glutamáterg transzmisszió

A glutaminsav számos fontos centrális és perifériás pályarendszer ingerületátvivő anyaga. A szinapszisok mindegy 70-75%-a glutaminsavval működik. Fontos szerepe van a mozgató működésekben, a bazális ganglionokban, és a kognitív funkciók szempontjából meghatározó a hippocampus serkentő glutamáterg rendszere.

Hipoxiás, iszkémiás állapotokban és hipoglikémiában a glutaminsav koncentrációja az excitatorikus szinapszisokban extrém mértékben megemelkedik, Na⁺ áramlik a sejtekbe nagy mennyiségű klorid és víz kíséretében. Ennek hatására a neuronok megduzzadnak és elpusztulnak.

GABA-erg és glicinerg transzmisszió

A GABA és a glicin a központi idegrendszer két legfontosabb gátló neurotranszmittere. A glicin a gerincvelőben a gátló (Golgi-) interneuronok transzmittere, segítségével valósul meg többek között a reciprok innerváció és az inverz miotatikus reflex. A glicinerg gátló interneuronok károsodása (tetanusztoxin, sztrichninmérgezés) következtében csökken az alfa-motoneuronok ingerküszöbe, és ez a görcskészség nagyfokú fokozódásához vezet.

A GABA, mely glutaminsavból képződik, számos centrális pálya gátló neurotranszmittere. Szerepet játszik a szinkronizáció, az alvás folyamatában. Számos idegrendszeri működés (pl.: striátumkör, tanulási folyamatok) két GABA-erg gátló neuron sorba kötése - a gátlás gátlása, vagyis dezinhibíció - révén valósul meg.

A központi idegrendszerre ható számos altató, nyugtató szorongásoldó gyógyszer a GABA-A-receptorokon hat. Mellékhatásként azonban - pontosan a gátlás fokozása miatt - rontják a kognitív funkciókat, romlik a memória- és a koncentrálóképesség.

A P-anyag

A P-anyag a fájdalomérzetben játszik szerepet. A C-típusú fájdalomérző rostok választják el, és a tartós ingerlés során bekövetkező neuromodulátor hatásért felelős. Ugyancsak a P-anyag hozza létre az axonreflexet: A bőrt ért sérülés, karmolás által létrehozott ingerület a primer afferens neuron perifériás axonjában a gerincvelő felé terjed, azonban egy elágazódáson visszafordulva antidromos (ellenkező irányú) vezetéssel visszatér a perifériára, és ott a P-anyag közvetítésével vazodilatációt okoz.

Endorfinok

Az endorfinok (opioid peptidek, enkefalinok) a fájdalom csillapításában játszanak szerepet. A gerincvelő hátsó szarvában opioid neuronok találhatók, ezeken végződnek a leszálló analgetikus pályák. Az opioid neuronok gátolják az ingerületátvitelt a fájdalomérző pályákban. Ilyen receptorok az idegrendszer számos területén találhatóak. A központi idegrendszerben több helyen is termelődnek természetes opioid peptidek. Kritikus helyzetekben, felfokozott emocionális állapotban az endorfinok nagy mennyiségben termelődnek, és a vérbe is kiválasztódnak. Ezzel magyarázható az ún. stressz-analgézia. Ilyenkor a komoly sérülések kapcsán keletkező fájdalom nem tudatosul. Az opioid peptideknek nem csak analgetikus hatásuk van, az enterális idegrendszerben csökkentik a motalitást, centrálisan pedig nyugtató, euforizáló hatásuk van. Az opiátcsoportba tartozó drogok csökkentik az endorfin termelést, csökken az opioid receptorok száma is, éppen ezért drogelvonás során csökken a fájdalomérzés küszöbe, és - számos más elvonási tünet mellett - a betegek még a ruha érintését is fájdalomként élhetik meg.

A központi idegrendszer szomatikus motoneuronjai közvetlen szinapszisban állnak a vázizmokkal. Ezzel szemben a legtöbb zsigeri (vegetatív) motoros pályán a központi idegrendszerben lévő neuron (preganglionáris neuron) egy perifériás ganglionban lévő neuronnal szinaptizál (posztganglionáris neuron), amely viszont a célszervhez megy. A szimpatikus ganglionok paravertebrálisan és prevertebrálisan, míg a paraszimpatikus ganglionok a célszervek közelében helyezkednek el.

A szomatomotoros neuronok acetilkolinnal működnek, akárcsak az összes autonóm preganglionáris neuron és a paraszimpatikus posztganglionáris neuron. A legtöbb szimpatikus posztganglionáris neuron noradrenalint szabadít fel.

Kivételek (speciális változatok):

• A mellékvesekéreg közvetlenül a preganglionáris szimpatikus neuronok által innervált, és katekolaminokat juttat a keringésbe, amelyek hormonális hatást gyakorolnak a célszövetekre és -szervekre,
• Az ekkrin verejtékmirigyeken szinapszisban lévő posztganglionáris szimpatikus neuronok acetilkolint szabadítanak fel.

Paraszimpatomimetikumok

A paraszimpatomimetikus gyógyszerek (muszkarin agonisták) aktiválják a paraszimpatikus idegrendszert. Mivel a paraszimpatikus idegrendszer neurotranszmittere az acetilkolin, a paraszimpatomimetikumokat kolinomimetikus szereknek is nevezik. Ezeket annak alapján osztályozzák, hogy az ACh-receptorok direkt vagy indirekt agonistáiként viselkednek-e. Míg a direkt agonisták (pl. betanekol, pilokarpin) úgy hatnak, hogy közvetlenül kötődnek a muszkarinos- vagy nikotinos ACh-receptorokhoz, az indirekt agonisták (pl. neostigmin, fizostigmin, piridostigmin) az acetilkolin-észteráz gátlásával hosszabbítják meg az endogén ACh hatását. Az ACh direkt agonistáit helyileg használják a szemészetben a miózis kiváltására, míg az indirekt agonistákat például posztoperatív ileusz, vizeletretenció vagy myasthenia gravis kezelésére alkalmazzák.

Az acetilkolin (ACh)

• Leírás: Az ACh egy kolinból és acetil-koenzim A-ból szintetizált neurotranszmitter,
• Funkció:
• Az ACh funkciója a neuromuszkuláris junkcióban az ingerület továbbítása és az izomkontrakció megvalósítása,
• Szintén neurotranszmitter szerepet tölt be a központi idegrendszer kolinerg szinapszisaiban, a szimpatikus idegrendszerben és a paraszimpatikus posztganglionális végkészüléken,
• Degradáció: Az ACh lebontását a kolin-észterázok végzik. A folyamatban 1 molekula acetilkolinból 1 molekula ecetsav, 1 molekula kolin és 1 molekula víz keletkezik,
• Kolinerg receptorok:
• Nikotinos-receptor: Ligand-függők, megtalálhatók az autonóm ganglionokban és a neuromuszkuláris junkcióban,
• Muszkarinos-receptor: G-proteinhez kötöttek, és különféle szervekben helyezkednek el, úgy mint a szívben, az agyban és a simaizomsejtekben,
• A központi idegrendszerben mind a két fajta receptor megtalálható.

Kolinerg krízis (kolinerg szindróma)

• Definíció: Potenciálisan életveszélyes ACh-receptor hiperstimuláció,
• Etiológia: Szerves foszfátokkal (pl. paration) történő mérgezés,
• Patofiziológia: Irreverzibilis acetilkolin-észteráz-gátlás,
• Epidemiológia: Leggyakrabban mezőgazdasági termelőknél tapasztalható, mivel a szerves foszfátokat rovarölő szerként használják,
• Tünetek:
• Muszkarinos:
• Túlzott váladéktermelés, úgy mint nyálzás, izzadás, könnyezés, vizelés és székletürítési inger, hányás,
• Miózis, homályos látás,
• Bradycardia,
• Bronchospazmus,
• Nikotinos: Neuromuszkuláris blokád (hasonló mechanizmus figyelhető meg a szukcinil-kolin esetében),
• Szisztémás hatások:
• Hipoventilláció,
• Letargia,
• Rohamok, eszméletlenség,
• Terápia:
• Atropin,
• Pralidoxim: Foszforilezéssel inaktivált acetilkolin-észterázt újraaktiváló oxim gyógyszer (pl. organofoszfát mérgezésben).

Paraszimpatolitikumok

A paraszimpatolitikumok (muszkarin antagonisták) az antikolinerg gyógyszerek csoportja, amelyek kompetitíven gátolják a posztganglionáris muszkarin receptorokat, ezzel az ACh hatását. Az, hogy az antimuszkarin szerek mely szervrendszerre vannak hatással, a szer sajátos jellemzőitől, különösen a lipofilitásától függ. A lipofil szerek (mint az atropin vagy a benzatropin) képesek átjutni a vér-agy gáton, és ezért más szervrendszereken kívül a központi idegrendszerre is hatással vannak. Kevésbé lipofil hatóanyagot (pl. ipratropium, butilszkopopolamin) alkalmazunk, ha a központi idegrendszert nem kell megcélozni. Alkalmazásuk légzőszervi (pl. asztma), gyomor-bélrendszeri (pl. irritábilis bél szindróma) vagy genitourináris rendszerek (pl. vizelet-inkontinencia) esetén javallt. Számos negatív hatásaik ismertek, amelyek közül a leggyakoribb a szájszárazság. A túladagolás antikolinerg szindrómát okozhat, amely dezorientációban, hipertermiában, tachycardiában és/vagy eszméletvesztésben nyilvánul meg. A toxicitás elkerülése érdekében különösen fontos, hogy a muszkarin antagonisták beadása előtt figyelembe vegyük más gyógyszer csoportok antikolinerg hatásait.

A paraszimpatolitikumokhoz tartoznak a muszkarin-receptor antagonisták (pl. benzatropin, ipratropium) és a nikotin-receptor antagonisták (pl. vekuronium, szukcinilkolin).

Antikolinerg szindróma

• Etiológia:
• Belladonna mérgezés: A Belladonna növény levelei és bogyói atropint és szkopolamint tartalmaznak,
• Csattanó maszlag (Datura stramonium) mérgezés: A növény alkaloidokat tartalmaz, például atropint és szkopolamint, amelyek antikolinerg mérgezéshez és mydriasishoz ("kertész pupilla") vezetnek,
• Gyógyszerek:
• Antikolinerg szerek (pl. atropin, benzatropin, trihexifenidil),
• Antikolinerg tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerek:
• Triciklikus antidepresszánsok (elsősorban doxepin, amitriptilin, imipramin és trimipramin),
• Antipszichotikumok (pl. klozapin, kvetiapin),
• Első generációs antihisztaminok (pl. prometazin, dimenhidrinát),
• Tünetek:
• Szájszárazság, meleg, kipirult bőr, szomjúság, tachycardia, aritmiák, midriázis, zavartság és izgatottság,
• Antikolinerg delírium: A triciklikus antidepresszánsok (vagy más, jelentős antikolinerg hatással rendelkező gyógyszerek) túlzott alkalmazása életveszélyes delíriumot, hallucinációkat és pszichomotoros tüneteket okozhat,
• Kezelés:
• A tisztán antikolinerg mérgezés (pl. atropin) antidótuma: Fizostigmin,
• A fizostigmin kontraindikált TCA intoxikáció esetén, még súlyos antikolinerg tünetek esetén is, mert szívmegállást okozhat,
• Differenciál diagnosztika: Ld. "A gyógyszer-indukált hipertermia differenciáldiagnózisai".

Szimpatomimetikumok

A szimpatomimetikumok olyan anyagok, amelyek utánozzák vagy módosítják a szimpatikus idegrendszer endogén katekolaminjainak hatását. A direkt agonisták (pl. adrenalin, noradrenalin, dopamin, dobutamin, izoprenalin) közvetlenül aktiválják az adrenerg receptorokat, míg az indirekt agonisták (amfetaminok, kokain, efedrin) fokozzák az endogén katekolaminok szinaptikus aktivitását azáltal, hogy növelik a preszinaptikus felszabadulást vagy gátolják a visszavételt. A szimpatomimetikumok stimulálják az alfa-, a béta- és a dopamin-receptorokat a különféle célszövetekben, például a szemben, szívben és az érrendszer simaizmaiban. A szimpatomimetikumok klinikai indikációi széles körűek, beleértve az asztmát, a szívelégtelenséget, a sokkot és az anafilaxiát. A mellékhatások közé tartozik a hipertenzió, a szinusz tachycardia és a tremor. A szimpatomimetikumok nagy adagjaival szelektivitásuk csökken.

Mind az α- mind a β-adrenerg agonisták elvesztik a szelektivitásukat nagy dózisokban.

Alfa-1 agonisták

Az alfa-1 agonisták a szimpatomimetikumok egy csoportja (pl. fenilefrin, oximetazolin, midodrin), amelyet (szeptikus) sokk, hipotenzió, nyíltzugú glaukóma, hiperémia (pl. rhinitis) és vizeletinkontinencia kezelésére alkalmaznak. A káros hatások közé tartozik a hipertenzió, az iszkémia, az ujjak és lábujjak nekrózisa, valamint a vizelet retenció.

Béta-2 agonisták

A béta-2 agonistákat a pulmonológiában az asztma és COPD kezelésére hörgőtágítóként, a szülészetben tokolitikus szerekként, illetve hiperkalémia kezelésére használják. Megkülönböztetünk rövid és hosszú hatású béta-2-agonistákat. Hatásukat a béta-2 receptor stimulálásával érik el. Mellékhatásaik a kamrai aritmiák, angina pectoris, tachycardia és palpitáció; súlyosbíthatja a kardiomiopátiákat szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegeknél. Hatással vannak a központi idegrendszerre, illetve az izomrendszerre, így tremort, fejfájást, szorongást és alvászavarokat képesek okozni. A glükoneogenezis fokozásán keresztül növelik a vércukorszintet, és a Na⁺/K⁺-ATPáz stimulálásával csökkentik a plazma káliumszintet (intracelluláris kálium shift).

Katekolaminok

A katekolaminok bioszintézise

A katekolaminok bioszintézise fenilalaninból indul, melyből tirozin, és ezen keresztül DOPA keletkezik. A DOPA dekarboxileződve dopaminná alakul, amelyből noradrenalin képződik. A neuronokban a bioszintézis ezen a ponton megáll. (Csak a mellékvesevelő kromaffin sejtjei képesek a noradrenalint adrenalinná alakítani - az adrenalin nem neurotranszmitter.) A katekolaminokat felszabadulásuk után két enzim bontja: A monoamino-oxidáz (MAO) enzim intracellulárisan (a noradrenalin-reuptake után), ill. a katekol-O-metiltranszferáz (COMT) extracellulárisan (a vészreakció lecsengetésében van szerepe). A noradrenalin leghatékonyabb inaktivációs mechanizmusa a reuptake. (A visszavételt gátolja az amfetamin és a kokain, valamint a triciklikus antidepresszánsok.)

Adrenalin

Amikor az ingerület elér a mellékvesevelő kromaffin sejtjeihez a noradrenalin és az adrenalin exocitózissal a kapillárisokba ürül. A stressz fokozza a katekolaminok (és a glükokortikoidok) termelését, amely fontos szerepet játszik az ergotrop reakciók megvalósításában. Mind alfa, mind bétahatásokkal is rendelkezik (α > β), ám magas dózisoknál az α-hatás a domináns. Indikációs területe az anafilaxia, szívmegállás, szeptikus sokk, postbypass hipotenzió, asztma, nyíltzugú glaukóma. Kis adagokban perifériás vazodilatációt, nagy adagokban perifériás vazokonstrikciót (vérnyomás ↑) okoz. A katekolaminok közül az adrenalin felezési ideje a legrövidebb.

Noradrenalin

A noradrenalin farmakológiai hatásai megegyeznek az adrenalinéval, de néhány vonatkozásban jelentős különbség van a két endogén molekula között. A noradrenalin elsősorban az alfa-1 és 2, illetve béta-1 receptorokat stimulálja (α-1 > α-2 > β-1; nincs hatással a β-2 receptorokra → bronchodilatátor hatása alig van). Az alfa-1-receptorok izgatásával a vaszkuláris simaizmok kontrakcióját okozza (presszor hatás), ezért előnyös szeptikus- és neurogén sokkban (a szimpatikus tónus elvesztése miatti hipotenzió ellensúlyozására).

Dopamin

A dopamin egy többfunkciós katekolamin. Az agyban neurotranszmitterként, máshol a testben lokális kémiai hírvivőként funkcionál (pl. fokozza a vese nátriurézisét, és a prolaktin felszabadulását). Kis adagja (0,5-2 ug/kg/min) D1-receptoron, közepes dózisa (2-5 ug/kg/min) béta-1-receptoron, nagy dózisa (5-10 ug/kg/min) alfa-1-receptoron hat (D₁ = D₂ > β > α). Indikációs területe a szívelégtelenség, a sokk és az instabil bradycardia. Hatásai közé tartozik a diurézis fokozása (szívelégtelenségben még alacsony vérnyomás és csökkent vesekeringés esetén is mérsékli az ödémákat), a pozitív inotropia, kronotrop hatások alacsonyabb dózisoknál (β-hatás), és vazokonstrikció nagy dózisoknál (α-hatás), azonban csak ideiglenes inotrop támogatásra alkalmazható, a definitív ellátás megkezdéséig. A pozitív inotrop terápia kerülendő minden olyan esetben, ahol az ejekciós frakció megtartott, illetve a kamrai kiáramlási pálya akadályozott (pl. hipertrofiás obstruktív kardiomiopátia). Adagja 2-20 ug/kg, aritmiák általában >10 ug/kg/min dózis felett jöhetnek létre. Tachycardizáló, aritmogén és a szívizom oxigénfogyasztását növelő (anginás tünetekhez vezető) hatása kifejezettebb, mint a dobutaminé. A túlzott érszűkítő hatás ellensúlyozására a dopamint nitrát típusú értágítókkal kombinálják. A dopamin megszakítás nélküli, hosszan tartó adagolásakor deszenzitizáció észlelhető.

Egyéb katekolaminok

Izoprenalin

Az izoprenalin a béta-1 és -2-receptorok szelektív izgatója, a simaizmokat elernyeszti, az érfal tónusát is csökkenti, ezért a vérnyomást is csökkenti. Alig fokozza az anyagcserét. Erősen hat a szívre, pozitív krono-, dromo- és inotrop hatású. Sokszor teljes AV-blokkban is hatékony lehet, erős hörgőtágító béta-2 izgató hatása miatt.

Dobutamin

A dobutamin legáltalánosabban alkalmazott és legszelektívebb béta-1 izgató pozitív inotrop szer. Mivel a szinuszcsomóhoz képest erősebben hat a miokardiális béta-1-receptorokra, jelentős kontraktilitás fokozódást képes kiváltani tachycardia nélkül is. Az erek béta-2 és alfa-receptoraira csak gyengén hat (β-1 > β-2, α). Csekély értágító hatással rendelkezik ugyan, de terápiás adagban a vérnyomást alig befolyásolja. Indikációs területei közé tartozik a szívelégtelenség, a kardiogén sokk, és bizonyos szív-diagnosztikai tesztek (dobutamin stressz). A nagy dózisú dobutamin β-agonistaként működik, ezért hasznos szívelégtelenségben, mivel növeli a perctérfogatot (a szívfrekvencia és a kontraktilitás fokozásával) és csökkenti az afterloadot (a β-2 agonizmus által okozott perifériás vazodilatáció miatt). Adagja 2–20 ug/kg/perc lassú infúzióban. A dózis a terápiás és a nem kívánt mellékhatások (tachycardia, kamrai aritmia) jelentkezésétől függően maximum 40 ug/kg/min-ig növelhető, szigorú kontroll mellett. 72 órát meghaladó infúzió esetén, feltehetően a béta-receptorok számának csökkenése miatt a hatás jelentősen csökken (deszenzitizáció).

Szimpatolitikumok

A szimpatolitikumok olyan gyógyszerek, amelyek gátolják a szimpatikus idegrendszer aktivitását - amelynek aktivátorai elsősorban az adrenalin és a noradrenalin. Elsősorban a célszervekben lévő posztszinaptikus adrenerg receptorok blokkolásával (alfa- és béta-receptor antagonizmus) vagy az endogén katekolaminok (főként noradrenalin) szintézisének és tárolásának gátlásával hatnak. Ezek mellett szimpatolitikus hatás elérhető alfa-2 agonistákkal, amelyek preszinaptikus alfa-2-receptorokon hatnak. Az α-2-receptor gátlás hatására a katekolaminok felszabadulása csökken. A szimpatolitikumokat leggyakrabban az iszkémiás szívbetegségekben és a hipertenzió kezelésére használják, de alkalmazhatók a benignus prosztata hiperplázia következtében kialakuló vizelet-retenció és pszichiátriai zavarok, például szorongásos zavarok és poszttraumás stressz zavar esetén is.

Alfa-antagonisták

Az alfa-antagonisták általában csak másodvonalbeli gyógyszerek a magas vérnyomás kezelésében, mivel nem javítják a prognózist. Túlnyomórészt kombinációs kezelésekben alkalmazzák őket.

Alfa-2 agonisták

Áttekintés

Ez olyan gyógyszerek csoportja, amelyek aktiválják az α-2 receptorokat a központi idegrendszer preszinaptikus szimpatikus neuronjaiban, amely a szimpatikus tónus csökkenéséhez, vazodilatációhoz és vérnyomás csökkenéshez vezet. A mellékhatások közé tartozik az ortosztatikus hipotenzió, a szedáció és a bradycardia.

• Alfa-2 aktiváció a KIR preszinaptikus szimpatikus neuronjaiban → negatív feedback ↑ → katekolamin felszabadulás (dopamin és noradrenalin) ↓ →
• Szimpatikus tónus ↓ → vazokonstrikció ↓ → vérnyomás ↓
• A tinazidin (α-2 agonista) szintén gátolja a motoros neuronokat → izom relaxáció ↑
• GABA aktivitás ↑ → szedáció,
• Ismeretlen mechanizmusok révén egyes alfa-2 agonisták javítják az ADHD és a Tourette-szindróma tüneteit.

Béta-antagonisták

A béta-blokkolók egy olyan gyógyszercsoport, amelyek kompetitív módon gátolják a béta-adrenerg receptorok szimpatikus aktiválását és az adrenerg molekulákat (pl. adrenalin, noradrenalin) a béta-adrenerg receptorokon.

A béta-blokkolók kompetitíven gátolják az adrenerg molekulákat (pl. adrenalin, noradrenalin) a β-receptorokon.

Hogy emlékezz a két fő szervre, amelyekre a béta-blokkolók hatnak: Egy szívünk van (a β-1-blokkolók a szívre hatnak) és két tüdőnk (a β-2 blokkolók bronchokonstrikciót okoznak).

Intrinsic szimpatomimetikus aktivitás (ISA)

• Hatásmechanizmus: Parciális agonista hatás,
• Az ISA béta-blokkolók a β-receptorhoz kötődnek és stimulálják azt (agonista hatás), miközben kompetitíven gátolják az adrenalin és a noradrenalin kötődését ugyanezen β-receptorokhoz (antagonista hatás),
• Részleges szimpatikus aktivitást hoz létre, miközben gátolja a normál és aktivált szimpatikus aktivitást,
• Hatások:
• Enyhe agonista hatásuk miatt kisebb eséllyel okoznak bradikardiát és perifériás érszűkületet,
• Kedvezően hatnak a lipidprofilra (különösen a pindolol és az acebutolol): Előnyben részesítik metabolikus szindrómában,
• Nem ajánlottak pangásos szívelégtelenségben, iszkémiás szívbetegségben és tachiaritmiákban,
• Hatóanyagok: Pindolol, acebutolol, carteolol, alprenolol.

A kardioszelektív béta-blokkolók (a nebivolol kivételével) elhelyezhetők az ABC első felében (β-1) (A-tól M-ig). Az alfa-blokkoló hatású béta-blokkolók kivételével a nem kardioszelektív béta-blokkolók az ABC második felében (β-2) (N-Z-ig) foglalnak helyet.

Indikációk

Kardiovaszkuláris indikációk

• Hipertenzió: A béta-blokkolók csökkentik a vérnyomást a perctérfogat és a renin termelés csökkentése révén. (A béta-blokkolók nem ajánlottak első vonalbeli antihipertenzívumként a szövődménymentes esszenciális hipertenzióban, mivel még nem bizonyították, hogy mortalitást.)
• Koronária betegségek: Az ISA nélküli kardioszelektív béta-blokkolók előnyben részesítendők,
• Akut miokardiális infarktus:
• A béta-blokkolókat minden betegnél (kontraindikációk nélkül) korán el kell kezdeni, és hosszú távon folytatni kell, ha tolerálható,
• A béta-blokkolók csökkentik az infarktus méretét, és csökkentik a korai és késleltetett halálozási arányt,
• Angina pectoris: A stabil angina pectoris első vonalbeli kezelése ACE-gátlók vagy ARB-k mellett → csökkentik a szívfrekvenciát, a kontraktilitást és a szív oxigénfogyasztását, így a terhelést,
• Szívelégtelenség: A kardioszelektív béta-blokkolók (előnyben részesülnek) ACE-gátlókkal/ARB-kkel és spironolaktonnal kombinálva (lassítja a CHF progresszióját),
• Aritmiák: Pitvari flattern, pitvarfibrilláció, PSVT, kamrai tachycardia és kamrai extrák (a béta-blokkolók II. osztályú antiaritmiás szerek).

A propranolol speciális indikációi

• Esszenciális tremor,
• Migrén profilaxis
• Portális hipertenzió
• Pajzsmirigy túlműködés és pajzsmirigy vihar
• Infantilis hemangióma,
• Akatízia.

Egyéb

• Hipertenzív krízisek (pl. malignus hipertenzió): IV labetalol (gyors hatáskezdet),
• Glaukóma: Topikális béta-blokkolók (timolol, betaxolol),
• Terhesség okozta magas vérnyomás: A labetalol az első vonalbeli gyógyszer.

Kontraindikációk

• Abszolút kontraindikációk:
• (Tünetekkel járó) bradycardia (<50/min),
• Kardiogén sokk és hipotenzió,
• Feokromocitóma: Béta-blokkolók adása az alfa-blokkolók előtt → a béta-receptorok telítődnek → a katekolaminok csak α-receptorokon tudnak hatni → vazokonstrikció → hipertenzív krízis (kivéve az α-antagonista nem-szelektív béta-blokkolók, mint a karvedilol és a labetalol),
• Dekompenzált szívelégtelenség,
• Ca²⁺-csatorna blokkolók (diltiazem vagy verapamil) való kombináció: AV-blokkot válthat ki (mindkét gyógyszercsoport negatív dromotrop),
• Sick-szinusz szindróma (pacemaker nélkül); első fokúnál nagyobb blokk,
• Relatív kontraindikációk:
• Asztma és COPD,
• Pszoriázis,
• Raynaud-jelenség, perifériás artériás okklúziós betegség,
• Terhesség (kivéve a labetalol, amelyet a terhesség okozta magas vérnyomás kezelésére használnak, bár a béta-blokkolók intrauterin növekedés elmaradást, nagyobb dózisban pedig magzati bradycardiát és/vagy hipoglikémiát okozhatnak).

Számos béta-blokkoló (pl. metoprolol, karvedilol) a CYP2D6 által metabolizálódik. A CYP2D6 genetikai polimorfizmusai (pl. ultragyors metabolizáció, gyenge metabolizáció) befolyásolhatják a mellékhatásokat és a tolerálható dózisokat.

Túladagolás

• Tünetek:
• Bradycardia/bradyaritmia,
• Kardiogén sokk (hipotenzió; hideg, nyirkos végtagok),
• Hipoglikémia,
• Hiperkalémia,
• Nehézlégzés (bronchokonstrikció),
• Neurológiai tünetek (roham, delírium, kóma),
• Kezelés:
• Légútbiztosítás,
• A kardiovaszkuláris dekompenzációt (hipotenzió, bradycardia és kardiogén sokk) korrigálja infúziós terápiával:
• Folyadékterápia (sóoldat) és vazopresszorok (pl. adrenalin),
• Atropin: A bradycardia korrekciójára,
• Glukagon: A béta-blokkoló mérgezés antidótuma → adenilát-cikláz aktiváció → a depolarizáció során az intracelluláris cAMP ↑ → kontraktilitás és pulzusszám ↑
• Kalciumsók: A szív kontraktilitásának javítására,
• Nagy dózisú inzulin glükózzal
• A béta-blokkolók felszívódásának megakadályozása: Aktív szén/gyomormosás, intravénás lipidemulziók (különösen hasznos lipofil béta-blokkoló túladagolás esetén),
• Hidrofil béta-blokkolókkal (pl. atenolol, nadolol) történő mérgezés esetén hemodialízisre lehet szükség a gyógyszer eltávolításához a keringésből.

Béta-blokkoló elvonás

• Leírás: A hosszan tartó β-blokkoló kezelés a béta-receptorok kompenzációs emelkedését okozhatja. A béta-blokkolók hirtelen abbahagyása ekkor fokozott szimpatikus aktivitáshoz vezet (rebound-jelenség),
• Tünetek:
• Tachycardia, tachyaritmia,
• Hipertenzió,
• Akut koronária szindróma, hirtelen szívhalál,
• Prevenció: Az adag fokozatos csökkentése 7-10 nap alatt, mielőtt a beteg abbahagyná.

Monoamin-csökkentő szerek

Áttekintés

• Hatóanyagok:
• Tetrabenazin,
• Reszerpin,
• Farmakodinámia: A vezikuláris monoamin transzporterek (VMAT) reverzibilis gátlása → monoamin neurotranszmitterek (különösen noradrenalin, dopamin) felvétele és tárolása a szinaptikus vezikulákban ↓ → dopamin felszabadulás ↓
• Fő hatások:
• Katekolamin felszabadulás (noradrenalin és dopamin) ↓
• Vérnyomás csökkenés az alábbiak miatt:
• Perctérfogat ↓
• Vazokonstrikció ↓
• Indikációk:
• Hiperkinetikus zavarok (különösen chorea [Huntington-]),
• Pszichiátriai zavarok,
• Hipertenzió,
• Reszerpin: Korábban a Huntington-kórban fellépő diszkinézia kezelésére alkalmazták.

Inotrop szerek (összefoglalás)

Az inotropok olyan gyógyszerek, amelyek megváltoztatják (növelik vagy csökkentik) a szív kontrakciós erejét. Definíció szerint vannak pozitív inotropok, amelyek növelik a kontraktilitást, és negatív inotropok, amelyek csökkentik azt. Ha azonban nincs másként meghatározva, az "inotrop" kifejezés általában a pozitív inotropokra utal. A negatív inotrópok, mint például a béta-blokkolók és a Ca²⁺-csatorna blokkolók, jelentős átfedést az antiaritmikumokkal. Az inotropokat olyan körülmények között alkalmazzák, amikor a perctérfogat hirtelen károsodik, például akut szívelégtelenség vagy kardiogén sokk esetén. A perctérfogat a stroke volumen és a szívfrekvencia szorzata. Az inotrópok által kiváltott erőteljesebb kontrakció növeli a stroke volument. Sok inotróp a szívfrekvenciát is növeli, ami hozzájárul a perctérfogat növekedéséhez.

A szívizom-összehúzódásokat az intracelluláris Ca²⁺-koncentráció emelkedése váltja ki. Amikor egy szívizomsejthez elér az akciós potenciál, a Ca²⁺-csatornák megnyílnak, és lehetővé teszik a Ca²⁺ beáramlását. Ez a Ca²⁺ beáramlás aktiválja a szarkoplazmás retikulum membránján levő rianodin receptorokat, ami a "Ca²⁺-indukált Ca²⁺ felszabadulás" néven ismert folyamat során több Ca²⁺ felszabadulását eredményezi az SR-ből. A Ca²⁺ ezután az aktin miofilamentumokon lévő troponin alegységekhez kötődik, és a csúszófilamentum modell alapján bekövetkezik a kontrakció. A legtöbb inotrop hatású szer az intracelluláris Ca²⁺-szint emelésével fejti ki hatását; ezeket kalcitropoknak is nevezhetjük.

A legtöbb kalcitrop a katekolaminokon keresztül működik. A béta-adrenerg receptorhoz kötődve aktiválnak egy szignalizációs kaszkádot, amely cAMP egy second messenger termelődéséhez vezet. A cAMP elősegíti mind az L-típusú Ca²⁺-csatornák foszforilációját és ezáltal aktiválódását (amely lehetővé teszi a Ca²⁺ beáramlását az extracelluláris térből), illetve a rianodin receptorokét (amely a Ca²⁺ felszabadulását mediálja az SR-ből). Az eredmény az intracelluláris Ca²⁺-szint növekedése, amely erősebb összehúzódást eredményez. A legtöbb katekolamin rövid felezési idejű, ezért folyamatos infúzión keresztül kell adagolni (perfurzor).

Néhány más szer a foszfodiészteráz-3 enzim gátlója. Mivel a PDE3 lebontja a cAMP-t, a PDE3 gátlása gátlása a cAMP felhalmozódását, majd az intracelluláris Ca²⁺ növekedését eredményezi.

A digoxin, egy széles körben használt inotrop szer, a Na⁺/K⁺-ATPáz gátlásán keresztül hat, ami az intracelluláris Na⁺-koncentráció emelkedését okozza, de ez aztán a Na⁺/Ca²⁺ működését megfordítva (Na⁺ ki és Ca²⁺ be) magasabb intracelluláris kalciumszinthez vezet.

A legtöbb kalcitróp hatóanyaggal az a probléma, hogy csökkentik a sejtek energia tartalékait, vagyis növelik a szívizom oxigénigényét. Ez további káros hatásokhoz vezethet, beleértve a fokozott mortalitást is. Más stratégiákat vizsgálva kifejlesztettek olyan gyógyszereket, amelyek a szív teljesítményét a szívizom oxigénigényének növelése nélkül képesek növelni: A levoszimendán egy kalciumérzékenyítő gyógyszer, amely fokozza a troponin C érzékenységét az intracelluláris kalciummal szemben, ezáltal növeli az összehúzódás erejét anélkül, hogy több sejtenergiát fogyasztana. Az omecamtiv mecarbil (OM) egy új gyógyszer, amelyet még vizsgálnak. Az OM növeli a szívizom összehúzódásának hatékonyságát. A szívizomzat miozinjához kötődik, stabilizálva a miozin-aktin kapcsolatot. Ezáltal megnő az aktinhoz kötött miozinfejek száma, ami nagyobb erőt eredményez a szívösszehúzódás során.

Központi idegrendszer

Általános és lokálanesztetikumok

Általános érzéstelenítésnek (narkózis v. anesztézia) nevezzük azt az eljárást, mely során a beteget a központi idegrendszer bénításával a teljes érzéstelenség állapotába juttatjuk. Ezt az allapotot narkotikumokkal lehet elérni. Magát a narkózist az analgézia, az amnézia, az öntudatlanság, a reflexek hiánya és az izomrelaxáció jellemzi. Ezen feltételeket egyetlen gyógyszer sem képes önmagában teljesíteni, ezért anesztézia létrehozására kombinációkat alkalmazunk.

Általános anesztetikumok

Inhalációs anesztetikumok

Az inhalációs narkotikumokat szedálásra, az indukció bevezetésére és fenntartására alkalmazzák. A pontos mechanizmusuk még nem ismertek. A leggyakrabban alkalmazott inhalációs narkotikumok dinitrogén oxid, dezflurán, szevoflurán, izoflurán, enflurán, halotán. Ezek közül is a szevoflurán a leggyakoribb, mivel a hatásbeállta gyors és a feltisztulás is tünetszegény. Az inhalációs narkotikumok csökkentik az artériás vérnyomást és az agyi metabolikus szükségletet, illetve légzésdepressziót okoznak; az agyi perfúziót fokozzák. Míg a mellékhatások az anyag alapján különböznek (pl. A halotán hepatotoxicitást okozhat), a leggyakoribb közös mellékhatás az émelygés.

Farmakodinámia

• Az inhalációs anesztetikumok hatékonyságának mérése: Minimális alveoláris koncentráció (MAC),
• A MAC a belélegzett levegőben jelen lévő érzéstelenítő térfogatának a frakciója, amely elegendő fájdalomcsillapítást biztosít a betegek 50%-ánál. Az analgézia időszakában a betegek nem reagálnak a fájdalmas ingerekre (pl. a műtét során ejtett bőrmetszésekre),
• A MAC-érték fordítottan arányos a hatékonysággal (hatékonyság = 1/MAC), amelyet az medián effektív dózis (ED₅₀-érték) fejez ki,
• Minél alacsonyabb a MAC érték, annál jobb az anesztetikum lipidoldékonysága. Például:
• A halotán lassú indukcióval és nagy hatékonysággal rendelkezik magas lipid- és véroldhatósága miatt,
• A dinitrogén-oxid (N₂O) ezzel szemben gyors indukcióval és alacsony hatékonysággal rendelkezik az alacsony lipid- és véroldékonyság miatt.

Farmakokinetika

• Vérbe való felszívódás: Az inhalációs anesztetikumok passzívan, diffúzióval kerülnek a keringésbe, amely az alábbiaktól függ:
• Az anesztetikumok oldékonysága,
• Vér-gáz megoszlási együttható: Az anesztetikumok koncentrációjának aránya a vérben és az alveoláris térben, ha a parciális nyomás a két kompartmentben megegyezik. (Mivel az inhalációs anesztetikum gáz, míg a vér folyadék, a parciális nyomás egyenlősége nem feltétlenül jelenti a koncentrációk egyenlőségét),
• Minél magasabb a vér-gáz megoszlási együttható, annál nagyobb az anyag oldhatósága a vérben,
• Tüdő ventilláció, tüdő perfúzió, légzési volumen,
• Disztribúció és az agyi koncentráció: Az agyi perfúziótól és a zsíroldékonyságtól függ,
• Agy-vér megoszlási együttható: Az anesztetikum koncentrációk aránya a vér és az agyszövet között, ha a parciális nyomás azonos. Minél magasabb az agy-vér megoszlási együttható, annál nagyobb az anyag oldhatósága az agyszövetben,
• Hatáskezdet: Minél alacsonyabb az inhalációs anesztetikum vér-gáz megoszlási együtthatója, annál gyorsabban hat az anyag (alacsonyabb indukciós idő),
• Elimináció,
• Tüdőelimináció,
• Minél alacsonyabb az inhalációs érzéstelenítők vér-gáz megoszlási együtthatója, annál gyorsabban megszűnik a hatás (alacsonyabb hatástartam),
• Az inhalációs anesztetikumok csak kis mértékben metabolizálódnak,
• Kivétel: A halotán a májban metabolizálódik,
• Obez betegeknél az anesztézia hosszabb időtartama alatt a magas zsíroldékonyságú inhalációs anesztetikumok akkumulálódhatnak a zsírszövetben, és lassíthatják az érzéstelenítésből való kilábalást (megnövekedett "context-sensitive" felezési idő).

Intravénás anesztetikumok
(Indukciós gyógyszerek)

Az általános érzéstelenítés feltételei az analgézia, illetve a hipnózis, vagyis a kortikális depresszió. A csupán kortikális szinten ható altatók (benzodiazepinek, barbiturátok, propofol és etomidát) nem védik ki a szubkortikális és spinális szinten kialakuló fájdalomra adott vegetatív választ (pl. katekolamin kiáramlás, szimpatikus tónusfokozódás), vagyis bár a hipnotikumok hatására a fájdalom nem éri el a cortexet, reakció szubkortikálisan és spinálisan van rá. A thalamus és a gerincvelő szintjén opioidokkal és ketaminnal biztosítható a megfelelő analgézia.

Ketamin

Hatásmechanizmus

• NMDA receptor antagonista,
• Az arilciklohexilaminok osztályába tartozik. A ketamin ugyanabba a kémiai osztályba tartozik, mint a feniciklidin. Mindkét anyag disszociatív anesztetikum; a feniciklidint azonban rossz tolerálhatósága miatt nem használják érzéstelenítésre,
• Gyors hatású.

Hatások

• Diszszociatív anesztézia: Egyedülálló altatószer analgéziával, ép spontán légzéssel, amnéziával, teljes eszméletvesztés nélkül (a betegek képesek például kinyitni a szemüket, lélegezni és nyelni,
• Küszöbhatás: A küszöbdózis feletti dózis nem mélyíti tovább a szedációt, és nem okoz további, rejtett mellékhatásokat,
• Erős analgetikum,
• Bronchodilatáció,
• Szimpatomimetikus hatások: Vérnyomás ↑, szívfrekvencia ↑, perctérfogat ↑
• Növeli az agyi perfúziót.

Mellékhatások

• Nisztagmus,
• Emeli az oxigényigényt és a pulmonális artériás nyomást, ezért a ketamin nem ajánlott koszorúér-betegségben vagy hipertenzióban,
• Intrakraniális nyomás a megnövekedett agyi véráramlás miatt ↑. A kutatások azonban azt mutatják, hogy az ICP növekedése minimális, és hogy a ketamin által okozott agyi vazodilatáció valójában javítja az agyi perfúziót, így a fejsérülés már nem tekinthető a ketamin kontraindikációjának,
• Akut pszichotomimetikus hatások: Dezorientáció, hallucinációk, élénk álmodás, rémálmok és/vagy kóros EEG (benzodiazepinek egyidejű adása ajánlott e hatások elkerülése érdekében),
• A gyors injekció vagy a nagy dózisok légzésdepressziót válthatnak ki,
• Nyálelválasztás ↑

Indikációk

• Ideális sürgősségi anesztézia politraumás betegek és más, hipotenzióval járó betegek számára (nincs kardiovaszkuláris depresszió),
• Kezelésre rezisztens asztma,
• Rövid, fájdalmas eljárások (pl. törésredukció),
• Kezelésre rezisztens depresszió.

A ketamin intramuszkulárisan is alkalmazható, ha vénás út nem áll rendelkezésre!

Etomidát

Hatásmechanizmus

• A formatio reticularis GABA-receptoraira hat,
• Gyorsan fellépő és múló hatás.

Hatás

• Csak hipnotikum,
• Intrakraniális nyomás ↓
• Antikonvulzív hatás,
• Alig van hatással a kardiovaszkuláris rendszerre,
• Nincs analgetikus vagy relaxáns hatása.

Mellékhatások

• Tranziens akut mellékvesekéreg-elégtelenség (a mellékvesekéreg szuppressziója miatt [a 11-β-hidroxiláz gátlása miatt] → csökkent kortizol termelés),
• Tanulmányok azonban kimutatták, hogy a kortizol-szintek az etomidát beadása után általában a fiziológiás tartományban maradnak,
• Posztoperatív hányinger és hányás,
• A beadás helyén jelentkező fájdalom (ennek oka a propilén-glikol nevű oldószer),
• Mioklónusok.

Indikációk

• Hemodinamikailag instabil betegek anesztéziája.

Minden IV anesztetikum közül az etomidátnak van a legkisebb hatása a szív-érrendszerre.

Propofol

Hatásmechanizmus

• Nem teljesen értett. A propofol feltehetően a GABA_A-receptorok és a formatio reticularis Na⁺-csatornáinak agonistája,
• Gyorsan fellépő és múló hatás.

Hatás

• Csak hipnotikum,
• Antiemetikum,
• Antipruritikum,
• Antikonvulzívum,
• Bronchodilatátor,
• Intrakraniális nyomás ↓
• Nincs analgetikus vagy relaxáns hatása.

Mellékhatások

• Hipotenzió (dózis dependens módon),
• Légzés depresszió (dózis dependens módon),
• Anafilaxia (különösen szója- vagy tojástermék-allergiás betegeknél) (a propofolt egy tojáslecitint, szójaolajat és glicerint tartalmazó lipidanyaggal keverik el, mivel vízben rosszul oldódik),
• Fájdalom a vénába injektáláskor,
• Propofol infúziós szindróma:
• Etiológia: Nagy dózisú és hosszan tartó propofol terápia,
• Tünetek: Súlyos metabolikus acidózis, rabdomiolízis, veseelégtelenség és/vagy szívelégtelenség (gyakran halálos kimenetelű),
• Diagnosztika: A hosszan tartó propofol terápiában részesülő betegeknél legalább 3 naponta ellenőrizni kell a triglicerid koncentrációt, mivel az emelkedett triglicerid előrejelezheti a propofolinfúziós szindróma kialakulását,
• Kezelés: A propofol azonnali abbahagyása, tüneti kezelés (pl. katekolaminok, folyadék reszuszcitáció).

Indikációk

• Az anesztézia indukció standard gyógyszere,
• Teljes IV anesztézia (TIVA):
• Az általános anesztézia bevezetése és fenntartása kizárólag intravénás gyógyszerek alkalmazásával,
• Erre a propofol a választott szer, különösen mert a többi gyógyszerrel összehasonlítva kevésbé okoz hányingert.

Barbiturátok

• Hatóanyagok: Tiopentál, metohexitál,
• Ld. "Barbiturátok".

Lokálanesztetikumok

A helyi érzéstelenítők (LA) olyan gyógyszerek, amelyek egy körülhatárolt területén képesek érzéskiesést kiváltani. Az LA-k reverzibilisen blokkolják az idegrostok Na⁺-csatornáit, ezáltal gátolják az elektromos szignálok továbbítását. Mivel a fájdalomérzetet továbbító idegrostok átmérője a legkisebb, a lokálanesztetikumok ezeket blokkolják elsőként. A fájdalomérzet blokkolását a motoros funkciók, valamint az érintés- és nyomásérzés elvesztése követi. A lokál anesztézia eléréséhez az LA-kat a bőrbe/bőr alatti szövetekbe vagy a regionális érzéstelenítés eléréséhez az epidurális/szubarachnoidális térbe kell infiltrálni (pl. spinális érzéstelenítés, epidurális érzéstelenítés). Egyes szerek (lidokain, prilokain, tetrakain) helyileg alkalmazva is hatásosak, ezért kisebb invazív beavatkozások (vénapunkció, hólyagkatéterezés, endoszkópia/laringoszkópia) előtt alkalmazzák őket. A lokál anesztetikumok kémiai szerkezetük alapján két csoportra oszthatók. Az amid-csoport (pl. lidokain, prilokain, mepivakain) biztonságosabb, ezért a klinikai gyakorlatban gyakrabban alkalmazzák őket. Az észter-csoport (prokain, tetrakain) esetében nagyobb az allergiás reakciók vagy szisztémás toxicitás kockázata, ezért ezeket olyan betegek esetében alkalmazzák, akiknél ismert allergia áll fenn az amid-csoportba tartozó gyógyszerekre. Az LA túladagolása vagy véletlen intravazális beadása szisztémás toxicitást okozhat, amely elsősorban a központi idegrendszert (pl. fülzúgás, görcsök) és a kardiovaszkuláris rendszert (pl. bradycardia, aritmiák) érinti.

Áttekintés

• Észter-csoport:
• A plazmában az észterázok metabolizálják,
• Az e csoportba tartozó hatóanyagokkal szemben nagyobb az allergiás reakciók vagy szisztémás toxicitás kockázata, ezért ezeket a gyógyszereket csak akkor adják, ha a beteg az amidcsoportba tartozó gyógyszerekkel szemben ismert allergiával rendelkezik,
• Amid-csoport:
• A májban metabolizálódik, nem a plazmában,
• Biztonságosabb, mint az észter szerek,
• Akkor alkalmazzák, ha a betegek allergiásak az észterekre.

Farmakodinámia

• A lokálanesztetikumok az idegrostok feszültségfüggő Na⁺-csatornáinak belső oldalához kötődnek → reverzibilis Na⁺-csatorna blokád → az idegi excitáció és az impulzusvezetés gátlása → helyi érzéskiesés az ideg által innervált területen,
• A lokálanesztetikumok csak akkor blokkolhatják a Na⁺-csatornákat, ha azok nyitott állapotban vannak → anélkül blokkolják az idegvezetést, hogy beavatkoznának az idegrostok nyugalmi potenciáljába,
• A hatás kifejtéséhez a szereknek először át kell diffundálniuk a membrán kettős lipidrétegén töltéssel nem rendelkező lipofil ágensként → a szer az intracelluláris térben aktív, kationos formába kerül és kapcsolódik a Na⁺/K⁺-pumpa megfelelő részéhez,
• Az idegrostok érzékenysége az lokálanesztetikumokra azok tüzelési sebességétől, méretétől és mielinizációjától függ (kis mielinizált rostok → kis nem mielinizált rostok → nagy mielinizált rostok → nagy nem mielinizált rostok). A gyorsan tüzelő idegsejteket hatékonyabban blokkolják,
• A helyi érzéstelenítők, mint gyenge bázisok, tartalmaznak egy nem ionizált, lipofil aromás csoportot, amely egy ionizált, hidrofil csoporttal van összeköttetésben. Ez a kötés vagy amino-amid, vagy amino-észter. (Ez alapján amid és észter típusú szerekről beszélünk.) A kettő közül a nem ionizált bázis lipidoldékonysága jobb, azonban ez csak normális szöveti pH-n (7,4) szabadul fel a kötésből. Alacsony szöveti pH-n (acidózis), a savas miliő hatására a molekulák már az extracelluláris térben ionizálódnak, így a gyógyszer hatástalanná válik.

Észter típúsú szerek

• Rendkívül nagysebességgel metabolizálódnak a pszeudokolinészteráz révén a plazmában: A keletkező termék a para-amino-benzoesav (PABA), amely allergén hatású,
• Nagyobb a kockázata az allergiás reakcióknak vagy a szisztémás toxicitásnak.

Amid típúsú szerek

• Lassan metabolizálódnak a májban. Allergiás reakció extrém ritka, de előfordulhat: Ennek oka egy metil-parabén nevű degradációs termék, mely rendkívül hasonlít a PABA-hoz,
• Biztonságosabbak, mint az észter szerek,
• Akkor kell alkalmazni, ha a betegek allergiásak az észterekre,

Mellékhatások

• Szisztémás toxicitás:
• Idegrendszer:
• Tinnitus, fémes íz, periorális paresztézia,
• Rohamok,
• Köztponti idegrendszeri depresszió (pl. szomnolencia, kóma),
• Szív és érrendszer:
• Negatív kronotropia → bradycardia, negatív inotropia → kontraktilitás ↓, negatív dromotropia → AV-blokk, kardiogén sokk),
• A nagyobb dózisú helyi érzéstelenítők gátolják a szívben lévő Na⁺ és Ca²⁺-csatornákat, melyek működésének kiesése súlyos kamrai aritmiákhoz vezethetnek (különösen a kokain esetében),
• Kardiotoxicitás szempontjából a legveszélyesebbszer a bupivakain,
• A szerek szisztémás keringésbe való felszívódásának megakadályozására a klinikumban kis dózisú adrenalint alkalmaznak,
• Vér:
• Mivel a helyi érzéstelenítők a hemoglobint methemoglobinná oxidálhatják, a toxicitást kísérheti methemoglobinémia is (különösen a benzokain esetében). Ennek tünetei lehetnek szürkés-, cianotikus bőr, fáradtság.

Szedato-hipnotikumok

Alvás fiziológia és patofiziológia

Az alvás az öntudatlanság átmeneti állapota, amelyben az agy elsősorban belső, nem pedig külső ingerekre reagál. Az eszméletvesztés más állapotaitól, például a kómától vagy az általános érzéstelenítéstől eltérően az alvás egy természetes, ciklikus folyamat, amely önszabályozó és könnyen visszafordítható. Az agyi aktivitás elektroenkefalogram, EEG formájában rögzíthető, amely az agykéreg felszíni rétegeiben zajló elektromos aktivitást méri. A tudat különböző szakaszai különböző típusú agyhullámoknak felelnek meg. A teljesen éber és éber agy magas frekvenciájú, alacsony feszültségű béta-hullámokat produkál. Az öntudat csökkenésével az agyhullámok frekvenciája fokozatosan lassabbá, a feszültségük egyre magasabbá válik.

Az alvásnak 2 fő fázisa van: A gyors szemmozgású alvás, a REM alvás (Rapid-Eye-Movement), és a nem gyors szemmozgású alvás, a Non-REM (Non-Rapid-Eye-Movement) alvás. A NREM alvás 3 szakaszban zajlik: N1, N2 és N3. Az N1 az ébrenlét és az alvás közötti átmeneti állapot. Az EEG-t ekkor alfa-hullámok uralják. Az alvó fény stimulációval könnyen felébreszthető. Ez a fázis jellemzően néhány percig tart. A következő szakasz az N2, egy mélyebb alvási állapot, ahol erősebb ingerek szükségesek az ébredés kiváltásához. Az agyi aktivitás lassabb és szabálytalanabb, rövid "alvási orsókkal" és "K-komplexekkel". Úgy gondolják, hogy ebben a szakaszban történik a memória konszolidációja. Az N3 mélyebb, mint az N2. Lassú delta-hullámok jellemzik. Az izmok ellazulnak, az életjelek a csökkentek; ekkor az alvót nehéz felébreszteni. Az N3-at jellemzően az N2-be való átmenet követi, mielőtt a REM alvás bekövetkezik. Amint a neve is mutatja, a REM alvást a szemhéjak alatti gyors szemmozgások jellemzik. "Paradox" alvásnak is nevezik, mivel az agy EEG-je nagyon hasonlít az ébrenléti állapotéhoz. A REM alvás az, amikor a legtöbb álom, valamint néhány vegetatív reflex zajlik. Az életjelek emelkednek, de a vázizmok teljes gátlása áll fenn, ami megakadályozza, hogy az alvók mozgásban is megéljék álmaikat.

Az alvási szakaszok sorozatban 4-5 alkalommal ismétlődnek egy átlagos éjszaka során. Az éjszaka előrehaladtával az N2 és a REM alvás időtartama nő, míg az N3 csökken. Az alvás mennyiségét és időzítését 2 fő tényező szabályozza: A homeosztatikus drive és a cirkadián ritmus. A homeosztatikus késztetés vagy drive egy ösztönös igény, amely az alvás kialakítása felé hat. Az adenozinról úgy gondolják, hogy egy olyan anyag, amely az ébrenléti órák során felhalmozódik, és az homeosztatikus driveot segíti. Érdekes módon úgy tűnik, hogy a koffein fokozza az ébrenlétet azáltal, hogy az adenozin antagonistájaként hat.

Az alvásigény betegség, valamint kognitívan stimuláló vagy fizikailag megterhelő tevékenységek esetén növekszik. A cirkadián ritmus a szervezet biológiai órája, vagyis egy ember alvás-ébrenlét cilusa. Ez határozza meg az alvás időzítését. A főóra a hipotalamusz nucleus suprachiasmaticusban, az SCN-ben található. Az időnek megfelelően az SCN nappal a legaktívabb, éjszaka viszont jelentősen csökken az aktivitása. Az alvást elősegítő régió a hipotalamusz ventrolaterális nucleus preoptikusában, a VLPO-ban található. A VLPO-t az SCN gátolja és az adenozin aktiválja. A VLPO a GABA segítségével gátolja az agy ébredést elősegítő régióit, amelyek közé a formatio reticularis és a hipotalamusz több hátsó magja is tartozik. E régiók közül fontos megemlíteni a nucleus tuberomamillarist, a TMN-t és a hipokretin neuronokat. A TMN főként hisztaminerg neuronokból áll, de GABA-t is termel, amely viszont gátolja a VLPO-t. Ez a kölcsönös gátlás az alvás és az ébrenlét közötti "váltás" alapja. A hipokretin neuronok stimulálják a TMN-t, és döntő fontosságúak az ébrenlét fenntartásában. Ezen neuronok elvesztése narkolepsziát eredményez.

Az alvási problémák feloszthatók primer (intrinsic problémák miatt) és szekunder (egy következményes állapot miatt) csoportokra. A primer alvási zavarok magukban foglalják a diszomniákat és a paraszomniákat. A szekunder alvászavarokhoz olyan zavarok tartoznak, mint a bruxizmus, enuresis nocturna (ld. 15. táblázat).

A normális alvásfiziológia

• Alvás latencia: Az elalváshoz szükséges idő,
• Alvási szakaszok:
• Egy teljes éjszakai pihenés általában 4-5, egyenként 90-120 perces alvási ciklusból áll,
• Minden ciklus 3 NREM alvási szakaszból és egy REM alvási szakaszból áll, miközben a REM alvás aránya az éjszaka előrehaladtával fokozatosan növekszik,
• Cirkadián ritmus:
• Definíció: Az alvási szokásokat, táplálkozási szokásokat, hormontermelést (pl. melatonin, prolaktin, ACTH, noradrenalin) és a testhőmérsékletet szabályozó biofizikai változások 24 órás ciklusa,
• Az alvás szabályozása: A fényérzékeny retinális ganglionsejtek stimulációja fény által → tr. retinohypothalamicus stimulációja → noradrenalin felszabadulás a hipotalamusz nucl. suprachiasmaticusából → melatonin felszabadulás a tobozmirigyből → alvásindukció.

Primer alvászavarok

Disszomniák

• Leírás: A primer alvási zavarok olyan csoportja, amelyet elalvási és/vagy átalvási nehézségek vagy hiperszomnia (túlzott nappali álmosság) jellemez,
• Cirkadián ritmust érintő alvás-ébrenlét zavarok:
• Késleltetett alvásfázis-szindróma: Az elalvás és ébredés időpontjainak kitolódása jellemzi (pl. a beteg éjfél után alszik el és délután kel),
• Korai alvásfázis szindróma: Korai alváskezdet és ébredés jellemezi (pl. a beteg a kora esti órákban fekszik és hajnalban kel),
• Jetlag zavar: Inszomnia vagy hiperszomnia jellemezi; akkor alakul ki, ha valaki több időzónát lép át rövid időn belül,
• Váltott-műszakos alvászavar: Az éjszakai munkaidő és az alváshiány miatt rosszul beállított cirkadián ritmus jellemzi,
• Nem 24 órás alvás-ébrenlét: A betegek nem képesek igazodni a környezeti 24 órás ritmushoz (vakoknál gyakoribb),
• Inszomnia: A leggyakoribb (a populáció 20%-a) alvás-ébrenlét zavarok közé tartozik. Alvási nehézségek, gyakori ébredések, túl korai reggeli ébredés és/vagy ébredés utáni fáradtság jellemzi,
• Hiperszomnolenszia: A beteg szokatlanul fáradt a ≥7 órán át tartó megszakítás nélküli alvás ellenére. A hiperszomnolenciát gyakran ébredési nehézség kíséri,
• Narkolepszia,
• Centrális alvási apnoe,
• Obstruktív alvási apnoe.

Paraszomniák

• Leírás: Alvási zavarok egy olyan csoportja, amelyet rövid, de inkomplett ébredések ismétlődő epizódjai jellemeznek. Ezek jellemzően az alvás első harmadában fordulnak elő, alvajárással és/vagy rémálmokkal járnak,
• NREM paraszomniák: Rövid, de inkomplett ébredések ismétlődő epizódjai jellemezik, amelyek általában az alvás első harmadára korlátozódnak,
• Alvajárás: Járás vagy egyéb tevékenységek végzése az alvási ciklus első harmadában,
• Éjszakai felrettenések: Az N3 alvási szakaszban (lassú hullámú alvás). Sikoltozás vagy sírás kísérheti a hirtelen ébredéskor, általában az éjszaka első felében (ritkán a nappali alvás alatt). Intenzív félelem és izgatottság jellemzi, amely tachypnoéval, diaforézissel, tachycardiával társul. A betegek az epizód után általában visszaalszanak. A betegek jellemzően nem emlékeznek az ébredési epizódra (ellentétben a rémálom-zavarral),
• REM paraszomniák: Disszociáció a REM és az ébrenlét között,
• Rémálom zavar: Visszatérő ijesztő álmok jellemzik az alvási ciklus második felében (az éjszaka közepén vagy kora reggel). A beteg az álomra ébredés után emlékszik (ellentétben az éjszakai felrettenésekkel). Funkcionális károsodást vagy szorongást okoz,
• REM-magatartászavar: Fizikai cselekvés az álmokban alvás közben (pl. kiabálás, végtagok mozgatása, járkálás, ütés), ami néha a beteg vagy mások sérüléséhez vezet. A beteg éber és tájékozódó az ébredés után, és emlékszik az álomra,
• Rekkurens izolált alvásparalízis: Olyan állapot, amelyben teljes paralízis jelentkezik 1-2 percig az ébredés után vagy elalvás előtt. A külső ingerek (pl. megszólítás, vagy fájdalominger alkalmazása) felszabadíthatják a beteget ebből az állapotból,
• Egyéb paraszomniák:
• Enuresis nocturna: Legalább hetente kétszer, legalább 3 hónapon keresztül előforduló ágybavizelés ≥5 éves (vagy ennek megfelelő fejlődési korú) betegeknél,
• Nyugtalan láb szindróma: Neurológiai alvászavar, amelyet a lábakban jelentkező kellemetlen érzés és erős mozgáskényszer jellemez. A késztetés a pihenőidőszakokban - különösen esténként - fokozódik.

Gyógyszertan

A nyugtató-altatók (szedato-hipnotikumok) olyan gyógyszerek egy csoportja, amelyek a központi idegrendszer működésének dózisfüggő depresszióját okozzák. Dozírozásuktól függően négy állapotot képesek létrehozni: Ezek a szorongásoldás (anxiolízis), az nyugtatás/álmosítás (szedáció), az altatás (hipnózis) és megfelelő szubkortikális analgézia mellett a sebészi érzéstelenítés. E gyógyszercsoportba tartoznak a benzodiazepinek és a Z-szerek, a barbiturátok, a melatonin agonisták és az orexin antagonisták. A szedato-hipnotikus gyógyszerek többsége befolyásolja a GABAerg transzmissziót, fokozva az idegsejtek gátlását - kivéve a melatonin agonistákat, amelyek a hipotalamusz melatonin receptorain hatnak. A szedato-hipnotikus gyógyszereket szorongásoldókként, nyugtatókként, izomlazítóként, érzéstelenítőként és görcsoldóként alkalmazzák. A gyakori mellékhatások a túlzott központi idegrendszeri depresszióból származnak (zavartság, álmosság, aluszékonyság, légzés depresszió). Hosszú távú alkalmazásuk a függőség magas kockázatával jár.

A szedato-hipnotikumok célreceptora a gamma-amino-vajsav A-típusú receptora (GABA_A). A GABA az idegrendszer elsődleges inhibitoros neurotranszmittere. A sejtek felszínén található GABA-receptorokhoz való kötődés után csökkenti a célsejtek neuronális aktivitását. Az agyi szinapszisok közel fele kifejez valamilyen GABA-receptort, amelyeknek (legalább) 3 típusa létezik: GABA_A, GABA_B és GABA_C. A GABA_A és a GABA_C ligandkapcsolt Cl^--csatornák: A transzmitter kötődésére a csatornák megnyílnak, és a beáramló kloridionok lecsökkentve a sejt potenciálják, hiperpolarizálják a membránt, meggátolva az akciós potenciál létrejöttét. A GABA_B egy G-fehérjén keresztül aktiválja a K⁺-csatornákat, amelyek megnyílva K⁺ kiáramlással csökkentik a sejt potenciálját, és így okozzák a membrán hiperpolarizációját.

Benzodiazepinek

Hatásmechanizmus

• A benzodiazepinek indirekt GABA_A-receptor agonisták, amelyek a GABA_A-receptorokhoz kötődnek → a GABA affinitása a GABA_A-receptorhoz ↑ → GABA hatás ↑ → a Cl^--csatornák nyitási frekvenciája ↑ → a posztszinaptikus neuronális membrán hiperpolarizáció → neuronális excitabilitás ↓
• Csökkenti az N3 fázis időtartamát a NREM alvásban, ezáltal csökkenti az alvajárás és az éjszakai felrettenések előfordulását.

Általános mellékhatások

• Anterográd amnézia,
• Addiktív potenciál,
• Álmosság, szomnolencia vagy szédülés,
• Tompultság,
• Étvágy ↑
• Másnaposság,
• Paradox izgatottság (leggyakrabban időseknél).

Toxicitás

• Tünetek:
• Központi idegrendszeri depresszió:
• Letargia, szomnolencia,
• Légzés-depresszió,
• Drasztikusan fokozódik, ha más légzésdepresszánsokkal, például alkohollal vagy barbiturátokkal kombinálják,
• Bár a légzésdepresszió mértéke benzodiazepinenként eltérő, az opioid-mérgezéshez hasonló súlyos, életveszélyes epizódok benzodiazepin-monoterápia esetén ritkák,
• A benzodiazepinek terápiás szélessége sokkal nagyobb, mint a barbiturátoknak, és következésképpen kisebb a kóma és a légzésdepresszió kockázata,
• Hipotenzió,
• Hipotónia és hiporeflexia,
• Ataxia,
• Elkent beszéd,
• Diagnosztika: A benzodiazepin metabolitok (pl. oxazepám, nordiazepám) rutinszerű vizeletszűrése nem mindig mérvadó, mert bizonyos benzodiazepinek nem metabolizálódnak oxazepámmá vagy nordiazepámmá, ami hamis negatív vizeletvizsgálatot eredményezhet,
• Differenciáldiagnózis: Más anyagok, amelyek túladagolás után szedatato-hipnotikus toxidrómához vezetnek (pl. alkohol, barbiturátok és görcsoldók, mint pl. fenitoin),
• Kezelés:
• Szupportív terápia:
• Egyszeri adag aktív szén, ha a beteg teljesen eszméleténél van és a túladagolás óta nem telt el 30 perc,
• Légúti elzáródás, légzésdepresszió → légút menedzsment,
• Hipotenzió → folyadék reszuszcitáció,
• Az extrakorporális elimináció nem javasolt (pl. hemodialízis, plazmaferezis),
• Antidótum: Flumazenil,
• Hatásmechanizmus: A GABA-receptor kompetitív antagonistája,
• Indikációk:
• Súlyos légzésdepresszió,
• Túladagolás benzodiazepin-érzékeny betegeknél (pl. véletlenszerű lenyelés gyermekeknél, periprocedurális túladagolás benzodiazepinekkel),
• A flumazenil alkalmazása benzodiazepin-túladagolás esetén nem ajánlott a rohamok kockázata miatt (a flumazenil akut benzodiazepin-megvonási állapotot idéz elő).

Dependencia

• Rebound jelenség: Olyan tünetek (pl. depresszió, álmatlanság és szorongás) újbóli megjelenése, amelyeket korábban a benzodiazepinek kivédtek,
• Megvonási tünetek:
• Autonóm idegrendszer:
• Izzadás,
• Hányinger, hányás és étvágytalanság,
• Hipertenzió,
• Neurológiai:
• Rohamok,
• Tremor,
• Memória zavarok,
• Pszichiátriai:
• Depresszív hangulat,
• Inszomnia,
• Elvonási pszichózis vizuális és auditív hallucinációkkal,
• Kezelés:
• Nem farmakológiai terápia: Pszichoterápia, fekvőbeteg-ellátás,
• Farmakológiai terápia:
• Dózis csökkentés,
• Rohamprofilaxis (pl. karbamazepin),
• Katatonikus izgalom: Antipszichotikumok (pl. haloperidol).

Kontraindikációk

• Benzodiazepinekkel szembeni túlérzékenység,
• Neuromuszkuláris betegségek (pl. myasthenia gravis),
• Szűk zugú glaukóma,
• Légzés depresszió (COPD, légzési elégtelenség),
• Kábítószerfüggőség (alkohol, tiltott kábítószer vagy vényköteles gyógyszerek használata),
• Terhesség (kivéve a sikertelen magnézium-szulfát-terápiát követő eklampszia kezelését): A floppy infant szindróma (hipotónia) kockázata ↑

Barbiturátok

Hatásmechanizmus

• Fokozott GABA-hatás → a Cl^--ion csatorna nyitási ideje ↑ → a posztszinaptikus neuronok hiperpolarizációja → neuronális excitabilitás az agyban ↓
• Addicionális, nem GABA-dependens hatások:
• Glutamát szignalizáció ↓
• Az inhalációs anesztetikumokéhoz hasonló membránhatások,
• A barbiturátok magas lipidoldékonyságúak:
• Gyors hatáskezdet,
• Felhalmozódás a váz- és zsírszövetben → elhúzódó hatás.

A benzodiazepinek a Cl^--csatorna nyitási frekvenciáját növelik meg, a barbiturátok a Cl^--csatorna nyitási idejét.

Hatás

• Csak hipnotikum,
• Agyi perfúzió ↓, intrakraniális nyomás ↓
• Elenyésző analgetikus vagy relaxáló hatás.

Mellékhatások

• Hipotenzió (dózis dependens módon),
• Légzésdepresszió és/vagy apnoe (dózis dependens módon),
• Laryngospasmus, bronchospazmus (hisztamin felszabadulás miatt),
• Mioklónus,
• A beadásuk helyén gyakrabban jelentkezik fájdalom, mivel a vegyhatásuk erősen lúgos (pH 10). Extravazációban beadásuk nagy fájdalommal, szövetnekrózissal, trombózissal jár,
• Vizuális hallucinációk,
• Élénk álmok,
• Bradycardia, ritmuszavarok,
• Citokróm P450 indukció

Véletlen intraarteriális injekció

• Etiológia: A barbiturátok helytelen beadása,
• Tünetek: Szövetelhalás; nekrózis (érsérülés, görcs és trombózis révén),
• Kezelés:
• Intraarteriális NaCl 0,9% adása higítás gyanánt és heparin adása a trombózis megelőzésére,
• A vazospazmus megszüntetése:
• 5-10 ml 1%-os lidokain intraarteriális beadása,
• A plexus axillaris vagy ggl. stellatum blokkja.

Barbiturát toxicitás

• Tünetek:
• Tudatzavar, eszméletlenség,
• Légzési elégtelenség,
• Szív- és érrendszeri depresszió,
• Menedzsment: Elsősorban szupportív, mivel nem áll rendelkezésre specifikus antidótum,
• Monitorizálás,
• Légút menedzsment,
• Folyadék reszuszcitáció,
• EKG: Keress ritmuszavarokat,
• ABG: Monitorozd a metabolikus acidózist és a plazma laktát szintjét,
• Alkoholmérgezés gyanúja esetén mérd a plazma alkohol- és barbiturát-szintjét,
• Nátrium-bikarbonát (NaHCO^-₃): A vizelet alkalizálása és forszírozott diurézis.

Kontraindikációk

• Porfíria,
• Súlyos anémia,
• Myasthenia gravis,
• Addison-kór,
• Máj- vagy vesebetegség,
• Pajzsmirigy betegségek,
• Asztma.

Az "ATOM" a rövid felezési idejű benzodiazepinek rövidítése: Alprazolám, Triazolám, Oxazepám és Midazolám.

Benzodiazepin-receptorokon ható nem benzodiazepinek (Z-szerek)

Hatóanyagok

• Zolpidem (imidazopiridin): A felezési idő legfeljebb 4,5 óra,
• Zaleplon (pirazolopirimidin): A felezési idő ∼1 óra,
• Esszzopiklon: Delezési idő ∼6 óra.

Indikációk

• Alvászavarok (különösen elalvási nehézségek).

Hatásmechanizmus

• Hasonló a benzodiazepinekhez,
• GABA_A-receptor (α1 alegység) szelektivitás (a BZ1 altípusnak megfelelő),
• Rövid hatásúak a májenzimek általi gyors metabolizáció miatt.

Hatás

• Jó nyugtató és hipnotikus hatás,
• A benzodiazepinekkel szemben kisebb hatással van a fiziológiás alvásszerkezetre,
• A benzodiazepinekkel szemben kevésbé hatékonyak antikonvulzívumként és szorongásoldóként.

Mellékhatások

• Ataxia,
• Fejfájás,
• Konvulzió,
• Másnaposság (kevésbé gyakori, mint más szedato-hipnotikumoknál),
• Pszichomotoros depresszió,
• Amnézia,
• Álmosság,
• Kognitív funkciók károsodása,
• Túladagolás esetén:
• A tünetek hasonlóak a benzodiazepin-toxicitás tüneteihez,
• A benzodiazepinekhez hasonlóan flumazenillel kezelhető,
• A kábítószer-tolerancia és -függőség kialakulása:
• Jelentősen kisebb kockázat, mint a benzodiazepinek esetében, de nem szabad alábecsülni,
• Hosszú távú használat után a napi adagot fokozatosan kell csökkenteni (a terápia hirtelen abbahagyásakor fennáll az elvonási tünetek és a memóriazavar kialakulásának kockázata).

Kontraindikációk

Melatonin agonisták

• Hatóanyagok: Ramelteon, tazimelteon, agomelatin,
• Hatásmechanizmus: MT1 és MT2 receptorok aktiválása a hipotalamusz nucl. suprachiasmatikusában → gyorsabb alvás kezdet,
• Indikációk:
• Inszomnia (különösen késleltetett alvás esetén),
• Cirkadián ritmust érintő zavarok,
• Mellékhatások:
• Fejfájás,
• Szédülés,
• Fáradtság,
• Hányinger,
• Ízületi fájdalmak,
• Angioödéma (ritka),
• Nem okoz függőséget,
• Interakció: CYP1A2-gátlók (pl. fluvoxamin) növelik a vérkoncentrációt.

A ramelteon, a tazimelteon és az agomelatin melatoninreceptor-agonisták.

Orexin antagonisták

• Hatóanyagok: Szuvorexánt,
• Hatásmechanizmus: A szuvorexánt az orexin (hipokretin) receptorokat antagonizálja. Az orexin egy neurotranszmitter, amely elengedhetetlen az ébrenlét fenntartásához és a REM-alvás gátlásához. Emellett befolyásolja a táplálkozási viselkedést, a hangulatot és az energiahomeosztázist,
• Indikációk: Inszomnia
• Mellékhatások:
• Alvászavarok: Abnormális álmok, rémálmok, rémálom zavar,
• Központi idegrendszeri depresszió (pl. szomnolencia),
• Függőség (korlátozott),
• Fejfájás,
• Öngyilkossági gondolatok,
• Kontraindikációk:
• Májbetegség,
• Narkolepszia,
• Kölcsönhatások: CYP3A4 gátló gyógyszerekkel együtt nem szabad szedni.

Antipszichotikumok

Patofiziológia

Ma a szkizofréniát regulációs zavarként értelmezzük, mely a dopamin-hipotézis mellett több transzmitter vagy neuromodulátor (pl. szerotonin, glutamát, GABA) egyensúlyának megbomlását feltételezi.

Gyógyszertan

Az antipszichotikumok olyan hatóanyagok heterogén csoportja, amelyeket elsősorban skizofrénia, pszichózis, mánia, téveszmék és izgalmi állapotok kezelésére alkalmaznak. (A neuroleptikumok kifejezést korábban felváltva használták az antipszichotikumokkal, mert a korai szerek apátiát, motiváció csökkenést, csökkent pszichomotoros aktivitást váltottak ki, de az újabb gyógyszerekre ezek a mellékhatások már nem jellemzőek.) Az első generációs (típusos) antipszichotikumok (pl. haloperidol) antipszichotikus hatása a D₂ antagonizmuson alapszik, míg a második generációs (atípusos) antipszichotikumok több receptorral (pl. H₁, D₂, D₃, D₄, 5-HT) lépnek kölcsönhatásba. Az extrapiramidális tünetek, amelyek közé tartozik az akut disztonia, az akatízia és a tardív diszkinézia, az első generációs antipszichotikumok leggyakoribb mellékhatásai. A metabolikus mellékhatások (pl. súlygyarapodás, inzulin rezisztencia) viszont inkább a második generációs antipszichotikumokra jellemzőek. Az első- és második generációs antipszichotikumok potenciálisan életveszélyes mellékhatása a malignus neuroleptikus szindróma, amely hipertermiával, izom rigiditással, autonóm instabilitással és mentális állapotváltozással jelentkezik.

Az antikolinerg mellékhatások csökkentése/elkerülése érdekében az időskorú betegeknél a nagy potenciálú szereket (pl. haloperidol, riszperidon) vagy a melperont részesítik előnyben.

Extrapiramidális tünetek (EPS)

Olyan mozgászavarok gyűjtőfogalma, amely tipikusan a bazális ganglionok dopaminerg útvonalainak károsodásából következik. A nigrostriális utak gátlása bradikinéziát, izomrigiditást, disztoniát, atetózist, koreát, ballizmust, akatíziát, tikkeket és tremort eredményez. Minden antipszichotikum, amely kölcsönhatásba lép a D₂ receptorral, EPS-t okozhat, de ennek a mellékhatásnak a valószínűsége jelentősen nagyobb a nagy hatékonyságú antipszichotikumok esetén. (A metoklopramid, bár nem antipszichotikum, extrapiramidális tüneteket is okozhat.)

Malignus neuroleptikus szindróma

• Etiológia:
• Reakció az antipszichotikumokra (gyakoribb a típusos antipszichotikumoknál, mint a második generációs antipszichotikumoknál),
• A központi idegrendszerre ható szerek (pl. karbamazepin, lítium, venlafaxin),
• Bizonyos hányáscsillapítók (pl. metoklopramid, prometazin),
• Genetikai hajlam,
• Az NMS és a terápia időtartama vagy a terápiás dózis közötti összefüggést nem állapították meg,
• Patofiziológia: A mögöttes mechanizmus nem jól ismert. A gyanú szerint számos neurotranszmitter útvonal zavara áll fenn,
• Centrális D₂-receptor-blokád a nigrostriatalis pályán és a hipotalamuszban, ami mozgászavarokat és károsodott hőszabályozást eredményez,
• A fokozott szimpatikus tónus megzavarja a vegetatív szabályozást és növeli az izomtónust, illetve az anyagcserét,
• Fokozott Ca²⁺ felszabadulás a harántcsíkolt izomsejtek SR-jéből, ami fokozott kontraktilitást és izomlebontást eredményez,
• Tünetek:
• A tünetek általában az első adagot követő 2 héten belül jelentkeznek,
• Izomrigiditás (ólomcső rigiditás), akinézia, remegés,
• Autonóm instabilitás,
• Hipertermia,
• Tachycardia, ritmuszavarok, labilis vérnyomás,
• Tachypnoe,
• Diaforézis,
• Mentális állapotváltozás (enkefalopátia),
• Konfúzió,
• Delírium,
• Csökkent vigilitás,
• Stupor,
• Kezelés:
• Az antipszichotikumok abbahagyása,
• Szupportív terápia (pl. intenzív osztályos ellátás),
• Farmakoterápia:
• Dantrolén (rianodin receptor antagonista): Megakadályozza a Ca²⁺ felszabadulását a harántcsíkolt izom szarkoplazmatikus retikulumából → izommerevség és hipertermia ↓
• Alternatívák: Bromokriptin, apomorfin vagy amantadin,
• Benzodiazepinek adhatók a pszichomotoros nyugtalanság kezelésére.

Antidepresszánsok

A depresszió patogenezisében az első, mára klasszikusnak számító neurotranszmitter-elmélet a monoamin-hipotézis volt, mely szerint a depresszió hátterében a monoaminerg transzmisszió, elsősorban a noradrenalin-transzmisszió deficitje, míg a mánia mögött elsősorban a noradrenalin-transzmisszió túlsúlya áll. Az antidepresszívumok jelentős részének azonban nemcsak a szerotonerg és noradrenerg rendszer receptoraihoz, hanem más receptorokhoz is (dopaminerg, α1 és α2 adrenerg, muszkarinos ACh-receptor, H₁-receptor) van változó mértékű affinitása. Az ezekhez a receptorokhoz való kötődésük felelősek a különböző mellékhatások kialakulásáért. Az antidepresszánsokat elsősorban a súlyos depressziós zavarok kezelésére alkalmazzák, bár számos más neuropszichiátriai állapot kezelésére is javallják őket. Az antidepresszánsok legszélesebb körben alkalmazott osztályai a szelektív szerotonin visszavétel-gátlók (SSRI), a szerotonin-noradrenalin visszavétel-gátlók (SNRI), monoamin-oxidáz (MAO)-gátlók és a triciklusos antidepresszánsok (TCA). Ezeknek a gyógyszereknek a többsége a szinaptikus rés szerotonin, a noradrenalin vagy a dopamin szintjének növelésével fejti ki hatását. Az SSRI szerek jelentik az első vonalbeli kezelést a depressziós betegek túlnyomó többségénél, hatékonyságuk és kedvező mellékhatásuk miatt. Míg a MAO-gátlók és a TCA-k is magas fokú hatékonysággal bírnak, rossz mellékhatás profiljaik miatt már nem alkalmazzák őket széles körben. A szerotoninerg antidepresszánsok alkalmazásának egyik szövődménye lehet a szerotonin szindróma, csakúgy, mint az abbahagyási tünetegyüttes, amelyet ≥4 hétig tartó antidepresszáns hirtelen megvonása vagy dózisának csökkentése okoz.

Áttekintés

• Az antidepresszánsok típusai:
• SSRI-k: Szelektív szerotonin visszavétel gátlók,
• SNRI-k: Szerotonin-noradrenalin visszavétel gátlók,
• SARI-k: Szerotonin antagonista és újrafelvétel-gátlók,
• Atipikus antidepresszánsok (pl. bupropion, mirtazapin, trazodon),
• MAOI-k: Monoamin-oxidáz gátlók,
• TCA-k: Triciklikus antidepresszánsok,
• Gyógynövény-kiegészítő: Orbáncfű.

Antidepresszáns abbahagyási szindróma

≥4 hétig tartó antidepresszánsok hirtelen megvonása vagy dózisának csökkentése által okozott tünetek összessége. A tünetek általában a gyógyszer abbahagyását követő 3 napon belül jelentkeznek és 1-2 héten belül megszűnnek. A diagnózis elsősorban a kórelőzményen és a klinikai jellemzőkön alapul.

• Influenzaszerű tünetek (fáradtság, letargia, rossz közérzet, izomfájdalom, fejfájás, hasmenés, izzadás),
• Álmatlanság (élénk álmok, rémálmok),
• Hányinger,
• Egyensúly zavarok (járási instabilitás, szédülés, szédülés, vertigo),
• Szenzoros zavarok (paresztézia, áramütés),
• Hiperarousal (szorongás, izgatottság),
• Diszforia, ingerlékenység,
• Pszichózis (különösen MAOI-kezelés leállításával).

Szerotonin szindróma

• Életveszélyes állapot, amelyet szerotonerg túlműködés okoz. Bármely olyan szer okozhatja, amely növeli a szerotonin szintjét, úgy mint:
• Pszichiátriai gyógyszerek: MAO gátlók, SSRI-k, SNRI-k, TCA-k, vortioxetin, vilazodon, trazodon,
• Egyéb gyógyszerek: Tramadol, ondanszetron, MDMA, dextrometorfán, meperidin, orbáncfű, triptánok, linezolid,
• Fokozott kockázattal jár:
• Két vagy több szerotonerg gyógyszer egyidejű alkalmazása,
• Váltás egyik szerotonerg gyógyszerről a másikra a fokozatosság elve nélkül.
• A tünetek magában foglalják a következőket:
• Klasszikus triász: Neuromuszkuláris ingerlékenység, autonóm diszfunkció, megváltozott mentális állapot,
• Általános: Izzadás, hipertermia,
• Kardiovaszkuláris: Magas vérnyomás, tachycardia,
• Hipotenzió is előfordulhat, különösen a MAO gátlóknál,
• Emésztőrendszer: Hányinger, hányás, hasmenés,
• Pszichiátriai: Delírium, pszichomotoros izgatottság, szorongás,
• Neurológiai: Hipertonia (különösen az alsó végtagokban), hiperreflexia, mioklónusok, tremor, horizontális okuláris klónus, ataxia, midriázis, konvulzió, eszméletlenség.
• A kezelés magában foglalja a következőket:
• A szerotonerg gyógyszerek leállítása,
• Szupportív terápia:
• Antihipertenzívumok, folyadék terápia,
• Benzodiazepinek,
• Ciproheptadin:
• H₁, 5-HT_1A és 5-HT_2A-receptor antagonista,
• Ezt a gyógyszert olyan szerotonin szindróma esetén alkalmazzák, amely nem reagál a szupportív kezelésre,
• Hűtés.

TCA intoxikáció

• Mechanizmus:
• A szív gyors Na⁺-csatornáinak gátlása,
• Muszkarinos ACh-receptor gátlása,
• α1-adrenerg receptor gátlás,
• H₁-receptor gátlás,
• GABA_A gátlás,
• Klinikai jellemzők: A legtöbb tünet antikolinerg hatásokkal függ össze; A tünetek hasonlóak az atropin-mérgezéshez,
• Antikolinerg szindróma
• A fizostigmin - mint a tisztán antikolinerg mérgezés antidótuma - kontraindikált TCA intoxikációban, még súlyos antikolinerg tünetek esetén is, mert szívmegállást okozhat,
• Megnyúlt QTc,
• Rohamok,
• Eszméletvesztés,
• Légzésdepresszió,
• Hiperpirexia,
• A diagnózis elsősorban a kórelőzményen és a klinikai jellemzőkön alapul:
• EKG: Megnyúlt kamrai komplexek, megnyúlt QTc,
• Vizelet immunoassay a TCA kimutatására,
• A klórpiramin nem mutatható ki immunoassay vizsgálattal,
• Menedzsment:
• Aktív szén 2 órán belül,
• Nátrium-hidrogén-karbonát az aritmiák kezelésére és megelőzésére,
• Benzodiazepinek rohamokhoz.

A fizostigmin - mint a tisztán antikolinerg mérgezés antidótuma - kontraindikált TCA intoxikációban, még súlyos antikolinerg tünetek esetén is, mert szívmegállást okozhat.

A szerotonin-szindróma elkerülése érdekében az SSRI-okat a MAO-gátló terápia előtt 2 héttel fel kell függeszteni. Különös óvatossággal kell eljárni a fluoxetin esetében, amelynél ugyanez az intervallum legalább 5 hét.

Antiepileptikumok

Az antikonvulzív gyógyszerek két csoportja az első generációs (klasszikus) és második generációs szerek. A második generációs görcsoldók általában jobban tolerálhatók, és nagyobb a terápiás szélességük, mint a klasszikus görcsoldóké. A gyógyszer megválasztását a rohamtípustól függ. A fokális rohamok első vonalbeli kezelése magában foglalja (pl.) a lamotrigint vagy a levetiracetámot, míg a valproát a generalizált rohamok gyógyszere. A görcsoldókat fájdalomcsillapításra (pl. karbamazepin vagy gabapentin) és bipoláris zavarok hangulat stabilizátoraiként (valproát) is alkalmazzák. Az antikonvulzív szerek gátolják az idegi aktivitást és specifikus receptorokkal és ioncsatornákkal kölcsönhatásban növelik a rohamküszöböt.

Az antiepileptikumok három fő mechanizmus révén fejthetik ki terápiás hatásukat: (1) Gátolhatják a feszültségfüggő Na⁺-csatornákat, (2) gátolhatják a feszültségfüggő (T típusú) Ca²⁺-csatornákat, (3) és fokozhatják a GABA transzmissziót. A parciális rohamokban minden szer hatásos lehet, generalizált rohamokban azonban csak széles spektrumú szerek jöhetnek szóba (pl. valproát).

Na⁺-csatorna blokkolók

A feszültségfüggő nátriumcsatornák három különböző konformációt vehetnek fel. Nyugalmi állapotukban a csatorna zárva van, de az aktivációs küszöböt meghaladó membrán depolarizáció hatására kinyílik. Ebben a nyitott állapotban a Na⁺-k a sejtbe áramlanak. A nyitott csatornák pillanatokon belül inaktiválódnak: Ekkor a csatorna zárva van, de a nyugalmi állapottal ellentétben depolarizáció hatására nem képes kinyílni. Ebbe az állapotba csak akkor képes visszatérni, ha a membrán kellő mértékben repolarizálódik. Ehhez a feszültségfüggő K⁺-csatornák megnyílása szükséges: Amint az extracelluláris térbe történő K⁺ áram révén repolarizálódik a membrán, egyre több Na⁺ tér vissza a nyugalmi állapotba. A Na⁺ csatornák visszatérésének üteme szabja meg a refrakter periódus hosszát és ezáltal a neuron tüzelési frekvenciáját. Az epilepsziában alkalmazott Na⁺-csatorna blokkolók elsősorban az inaktív állapotú csatornákhoz kötődnek, hatásukra az inaktív állapotban lévő csatornák lassabban alakulnak át nyugalmi állapotúba (anélkül, hogy a repolarizáció üteme megváltozna), ezáltal a refrakter periódus megnyúlik, és az epilepsziás gócban lévő neuronok tüzelési frekvenciája lecsökken. (Azt a folyamatot, melyben egy hatóanyag inaktív csatornát gátol fordított use dependenciának nevezzük.) Hatásukra nem alakul ki akciós potenciál, mely hatás a kisülési frekvencia mértékével együtt mozog: Minél nagyobb frekvenciával működik egy neuron, azaz minél gyakrabban alakulnak ki membránjában akciós potenciálok, annál nagyobb mértékű a szer Na⁺-csatornára kifejtett gátló hatása (aktivitásfüggő gátló hatás). Jellegzetességük, hogy a kialakult görcsöt nem szüntetik meg, de a következő kialakulását meggátolják. Elsősorban parciális és tónusos-klónusos rohamokban hatásosak.

Ide tartozik a valproát, a fenitoin és foszfenitoin, a lamotrigin és a karbamazepin.

Ca²⁺-csatorna blokkolók

A kalcium-csatorna blokkolók az alacsony aktivációs küszöbű T-típusú Ca²⁺-csatornákat gátolják a thalamusban. Ennek jelentősége csak a kisrohamok (abszensz) megelőzésében van, így ezek a szerek csak kisrohamok kezelésére alkalmasak.

Ide tartozik az etoszuximid, a gabapentin és a pregabalin.

A GABA transzmisszió manipulálása

Az antiepileptikumok harmadik lehetséges hatásmechanizmusa a GABA közvetítette gátló hatás fokozása. A GABA transzmissziót fokozni lehet a szintézis serkentésével (topiramát), illetve a lebomlás (vigabatrin) és visszavétel (tiagabin) gátlásával.

Ide tartozik a topiramát, a vigabatrin és a tiagabin.

Speciális betegpopulációk

Terhes és szoptató nők

• A klasszikus görcsoldók (különösen a karbamazepin és a nátrium-valproát) lehetőség szerint kerülendők → teratogén hatások,
• Újabb antikonvulzívumok: Nem áll rendelkezésre kellő információ. A legelterjedtebbek a levetiracetám és a lamotrigin, mert ezeknél a legalacsonyabb a fejlődési abnormalitás kialakulásának kockázata,
• A kezelés megválasztása a roham típusától függ, és attól, hogy melyik szer teszi lehetővé a rohamok optimális kontrollját,
• Megközelítés:
• Megfelelő gyógyszerek kiválasztása a foganás előtt,
• A többszörös terápia kerülendő,
• A legkisebb effektív dózis meghatározása,
• A választott gyógyszer plazmaszintjének gyakori mérése.

Opioid analgetikumok

Az opioidok endogén és exogén anyagok csoportja, amelyek a központi idegrendszer, illetve a gyomor-bél traktus μ-, κ- és δ-receptoraira hatnak. E csoport legalapvetőbb szere a morfin, a csoport többi tagját ehhez hasonlítjuk. Az opioidok hatékony analgéziát biztosítanak súlyos akut vagy krónikus fájdalomban. Szedációt és székrekedést is okoznak, amelyek terápiáan is kiaknázhatók, ezenkívül az opioidok mérséklik a köhögést. Egyéb hatások az erős eufória (amely gyorsan függőséghez vezethet) és a légzés depresszió. Az akut opioid intoxikáció potenciálisan életveszélyes állapot, amely általában megváltozott mentális állapotot, súlyos légzési depressziót és miózist okoz. Ennek kezelése sürgősségi intézkedéseket és opioid receptor antagonista (pl. naloxon) alkalmazását igényli.

Alapvető farmakológia és farmakodinámia

Definíciók

• Opioidok:
• Klasszikusan csak az ópiumszerű farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező szintetikus és félszintetikus anyagok (pl. heroin) leírására használják,
• Ma tágabb értelemben olyan anyagok leírására használják, amelyek opioid-receptorokhoz kötődnek (agonisták és antagonisták egyaránt).
• Opiátok: Az ópiummákból származó alkaloidok (pl. morfium).

Klasszifikáció

Az opioid receptorokra gyakorolt hatás szerint

• Full agonisták:
• Morfin, heroin,
• Metadon,
• Meperidin,
• Kodein,
• Fentanil,
• Parciális agonisták: Buprenorfin,
• Kevert agonisták / antagonisták:
• Butorfanol,
• Nalbufin,
• Pentazocine,
• Full antagonisták:
• Naloxon,
• Naltrexon,
• Metilnaltrexon.

Származás szerint

• Endogén opioidok:
• β-Endorfin,
• Enkefalinok,
• Dinorfin,
• Exogén opioidok:
• Oppiátok:
• Morfin,
• Kodein,
• Félszintetikus opioidok:
• Diamorfin (heroin),
• Buprenorfin,
• Oxikodon,
• Szintetikus opioidok:
• Fentanil,
• Metadon,
• Hidromorfon.

Opioid receptorok

μ (mű), δ (delta), κ (kappa)

• Heptahelikus transzmembrán G-protein kapcsolt receptorok,
• Az agonisták megkötése a szinaptikus transzmisszió gátlását okozza a következő mechanizmusokon keresztül:
• A preszinaptikus Ca²⁺-csatornák záródása → hiperpolarizáció → ACh, noradrenalin, szerotonin, glutamát, nitrogén-oxid és P anyag felszabadulása ↓ (preszinaptikus gátlás),
• A posztszinaptikus K⁺-csatornák megnyitása → hiperpolarizáció (posztszinaptikus gátlás).

Hatások

• Az opioidok hatása az opioidreceptorok relatív kötődési affinitásától függ,
• Elsősorban analgetikumként, de szedatívzumként, hasmenésgátlóként és antitusszívumként is alkalmazzák. Bár a kodein sokáig az arany standard köhögéscsillapító volt, a legújabb kutatások szerint a felső légúti betegségek vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség esetén köhögéscsillapítóként nem hatékonyabb a placebónál,
• A fájdalomcsillapítás elsősorban a következő két mechanizmuson keresztül történik:
• Az opitáok emelik a fájdalomküszöböt,
• Megváltoztatják a fájdalom percepcióját.

Megfelelő adagolás mellett klinikailag releváns légzésdepresszió nem valószínű a krónikus fájdalom kezelésében.

Míg az opioidok szedatív, ortosztatikus és hánytató hatása a tolerancia fokozódásával csökken, a miózis és a székrekedés nem.

Receptor-affinitás, intrinzik aktivitás és plafonhatás

Receptor affinitás

• A receptoraffinitás azt írja le, hogy egy ligandum milyen mértékben kötődik egy célreceptorhoz,
• A receptoraffinitás nem mindig korrelál a hatásossággal,
• Bizonyos esetekben a magasabb receptoraffinitású, kevésbé erős opioidok kompetitív módon gátolják az alacsonyabb receptoraffinitású, erősebb opioidokat, hatástalanná téve azokat. Ez elvonási tüneteket idézhet elő.

A különböző hatáserősségű opioidokat nem szabad kombinálni!

Intrinsic aktivitás (hatékonyság)

• Az intrinzik aktivitást aként határozzák meg, hogy a gyógyszer milyen mértékben aktiválja a receptort, miután hozzá kötődik. A teljes agonisták intrinzik aktivitása 1, míg a kompetitív antagonisták intrinzik aktivitása 0. A parciális agonisták intrinzik aktivitása 0 és 1 között van,
• A funkcionális válasz erősségét szabályozza (pl. fájdalomcsillapító hatás),
• Ha az intrinsic aktivitással nem rendelkező anyagok nagyobb receptor-affinitással rendelkeznek, mint az agonisták, akkor antagonistaként hathatnak.

Plafonhatás (ceiling effect)

• Leírás: A plafonhatás egy olyan farmakológiai jelenség, amelyben a terápiás határérték elérése után a dózis növelése már nem növeli a funkcionális választ, de a mellékhatásokat igen,
• Full agonisták (pl. morfin):
• Nincs plafonhatás,
• A dózis növelése mindig növeli funkcionális választ, vagyis nincs értékhatár,
• Parciális agonisták (pl. buprenorfin):
• Van plafonhatás,
• Egy bizonyos ponton a dózis növelése nem növeli a tovább funkcionális választ, de a mellékhatások intenzitását igen.

Relatív analgetikus potenciál

• Az opioidok analgetikus potenciálját a morfinhoz hasonlítják, amelynek analgetikus potenciálja ennek megfelelően 1,
• A magasabb relatív analgetikus potenciál lehetővé teszi, hogy kisebb dózisokkal ugyanazt a fájdalomcsillapító hatást lehessen elérni (pl. fentanil: A relatív potenciál érték 85 → 0,1 mg fentanil ugyanolyan analgetikus hatású, mint 8,5 mg morfin SC alkalmazás esetén),
• A relatív hatáserősség értékei a beadási módtól függően változnak.

Indikációk

Fájdalom menedzsment

Akut fájdalom menedzsment

• Általános megközelítés: A lehető legrövidebb időtartamra a legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni,
• Gyakori felhasználások:
• Akut súlyos fájdalom (pl. ureter kólika, törések),
• Sürgősségi fájdalomcsillapítás és szedáció (pl. akut koronária szindróma, tüdőödéma),
• Analgoszedáció műtét során.

Krónikus fájdalom menedzsment

• Általános megközelítés:
• Csak akkor vedd fontolóra az opioidok alkalmazását, ha más farmakológiai és nem farmakológiai terápiákkal nem sikerült elegendő fájdalomcsillapítást elérni,
• Vedd fel a korábbi szerhasználatra vonatkozó anamnézist, hogy értékelni tudd függőségre utaló kockázati tényezőket,
• Kezdd meg a kezelést, de monitorozd a beteg gyógyszerre adott válaszát,
• Az opioid-naiv betegeknek gyors felszívódású / rövid hatású készítményeket kell kapniuk,
• Kerüld a benzodiazepinek egyidejű alkalmazását, mert a benzodiazepinek és az opioidok egyidejű alkalmazása súlyos központi idegrendszeri és légzésdepresszióhoz vezethet,
• Gyakori alkalmazások:
• Krónikus fájdalom akut súlyosbodása (pl. áttöréses rákos fájdalom),
• Krónikus fájdalom szindrómák (pl. rákos fájdalom, a gerinc kompressziós törései).

Kerüld a hosszú távú IV terápiát, mert ez gyorsan ópioid-toleranciához és végül függőséghez vezethet.

Köhögés menedzsment

• Dextrometorfán: Szintetikus kodein-analóg, amelyet orálisan köhögéscsillapításra használnak,
• Gyenge opioid receptor agonista és NMDA receptor antagonista,
• Az opioidhatás gyenge, és leginkább túladagolás esetén jelentkezik (naloxonnal antagonizálható),
• Az addikciós potenciál gyenge,
• A szerotonin- és noradrenalin visszavétel gátlása növeli a szerotonin szindróma kockázatát más szerotonerg szerekkel együtt alkalmazva,
• Kodein: Orálisan alkalmazandó gyógyszer. Az újabb vizsgálatok ellenére, amelyek megkérdőjelezik a kodein hatékonyságát, még mindig széles körben a köhögéscsillapítás arany standardjának tekintik.

Hasmenés menedzsment

• Loperamid: Orálisan alkalmazandó μ-receptor agonista,
• Nem képes átjutni a vér-agy gáton (alacsony abuzus potenciál a központi opioidhatások hiánya miatt),
• Gátolja a propulzív perisztaltikát, növeli a sphincter tónust és gátolja a bélnedv kiválasztását,
• A mellékhatások közé tartozik a székrekedés, hányás és hányinger,
• Difenoxilát: Orálisan alkalmazandó gyógyszer,
• Gátolja a propulzív perisztaltikát,
• A visszaélések megelőzése érdekében csak atropinnal kombinált gyógyszer formájában kapható,
• Nagy dózisban centrális hatásokat és toxicitást okozhat.

Az opioidhasználati zavar kezelése

• Morfium: Opioid-szubsztitúciós terápia,
• Metadon:
• Az akut opioidmegvonás kezelésére,
• Hosszú távú fenntartó terápia,
• Buprenorfin: Visszaesés megelőzésére használják.

Opioid-receptor antagonisták

Az opioid-receptor antagonisták az opioid-receptorokhoz kötődnek, de anélkül, hogy aktiválnák azokat. Az opioid-antagonisták alkalmazhatók akut opioid mérgezés antidótumaként, mivel képesek leszorítani az opioidokat a receptorokból.

Centrálisan ható opioid-receptor-antagonisták

Perifériásan ható μ-receptor antagonisták

• Hatásmechanizmus: A perifériás opioid antagonisták csak a központi idegrendszeren kívül antagonizáljá a μ-receptorokat (pl. a gyomor-bél traktusban),
• Indikációk: Az opioidok mellékhatásainak, például az opioidok által kiváltott székrekedésnek vagy viszketésnek a antagonizálása,
• Hatóanyagok:
• Metilnaltrexon: A naltrexon kvaterner ammónium-származéka, amely csak korlátozott mértékben képes penetrálni a vér-agy gáton,
• Naloxegol: A naloxon pegilált konjugátja. A GI traktus μ-opioid receptorait antagonizálja. Opioid indukált bélműködési zavarban alkalmazzák. Nem biztosít analgéziát, de nem is vált ki elvonási tüneteket,
• Alvimopan: Műtét utáni ileusz kezelésére alkalmazzák. Nem biztosít analgéziát, de nem is vált ki elvonási tüneteket,
• Naldemedin: A naloxon szerkezetileg módosított amidszármazéka, amely nem képes átjutni a vér-agy gáton. A perifériás μ-, κ- és δ-opioid receptorokat antagonizálja. Opioid indukált bélműködési zavarban alkalmazzák.

Opioid intoxikáció és megvonás

Opioid intoxikáció

• Megváltozott mentális állapot: Az eufóriától az apátiáig, a tudatzavarig vagy a normálisnak tűnő mentális állapotig terjedhet,
• Bilaterális miózis (tűhegy pupillák): Az egyidejű hipoxia vagy más anyagok lenyelése a pupillák kitágulását okozhatja (midriázis). A miózis hiánya tehát nem zárhatja ki az opioid mérgezést,
• Légzés depresszió (csökkent légzési frekvencia és tidal volumen) és hemorrágiás tüdőödéma,
• Rohamok: Különösen meperidin vagy tramadol mérgezés esetén,
• Csökkent bélhangok,
• Csökkent pulzus és vérnyomás, hipotermia,
• Rabdomiolízis.

Az opioid mérgezés a kábítószer-túladagolás miatti halálozás fő oka.

Akut menedzsment

1. Légút menedzsment,
2. Naloxon:
• Lassú adagolás az akut elvonási szindróma megelőzése érdekében,
• Az opioid-hatások semlegesítése → a ventilláció helyreállítása és a KIR depresszió ellensúlyozása,
3. Szövődmények kezelése (pl. diazepam görcsrohamok esetén),
4. Naltrexon: A detoxikáció után a visszaesés megelőzésére.

A megváltozott mentális állapot, a légzés depresszió és a miózis az opioid intoxikáció klasszikus triádja. A miózis hiánya azonban nem zárja ki az opioid mérgezést!

A naloxon dózisdependens hatása rövidebb, mint a legtöbb opioidé. A gyors metabolizáció miatt az opioid hatás hamar visszatér.

Opioid megvonási szindróma

• Etiológia: Az opioidbevitel hirtelen csökkenése vagy a hatás felfüggesztése függő egyéneknél,
• Tünetek:
• Influenzaszerű tünetek: Rhinorrhoea, hidegrázás, piloerekció, mialgia, artralgia, lábgörcsök,
• Emésztőrendszeri panaszok: Hányinger, hányás, hasi fájdalom, hasmenés, hiperaktív bélhangok,
• Szimpatikus hiperaktivitás jellemzői: Midriázis, tachycardia, magas vérnyomás, hiperreflexia,
• A központi idegrendszer stimulációjának jellemzői: Inszomnia, ásítás, ingerlékenység, szorongás, izgatottság, agresszió.

Újszülötti absztinencia szindróma

• Etiológia: Az anyai kábítószerrel való visszaélés terhesség alatt, a csecsemő későbbi megvonási reakciójával,
• Tünetek:
• Hangos sírás, ingerlékenység,
• Az alvás-ébrenlét ritmusának zavara,
• Izomtónus és mozgászavarok,
• Rohamok,
• Tachypnoe, apnoe, tüsszögés,
• Láz és izzadás,
• Magas vérnyomás, tachycardia.

Kontraindikációk

A pontos kontraindikációk az adott anyagtól, az adagolástól, a készítménytől és az alkalmazás módjától függően változhatnak. Az alább felsorolt kontraindikációk azonban a legtöbb opioidra vonatkoznak.

Abszolút kontraindikációk

• Tüdőbetegségek:
• Akut vagy súlyos bronchiális asztma,
• Krónikus bronchitisz,
• Emfizéma,
• Mérgezések:
• Alkohol,
• Szedatívumok,
• Gasztrointesztinális állapotok:
• Paralitikus ileusz,
• Gyulladásos bélbetegség,
• Pszichiátriai állapotok:
• Szuicidum,
• Egyidejűleg alkalmazott olyan szerek, amelyek életveszélyes gyógyszer kölcsönhatásokhoz vezethetnek,
• Túlérzékenység: Valódi allergiás reakció az opioidokkal és/vagy vegyületekkel szemben.

Relatív kontraindikációk

• Terhesség és szoptatás: Az opioidok légzés depresszióhoz és elvonási tünetekhez vezethetnek újszülötteknél,
• Veseelégtelenség,
• Májelégtelenség,
• SSRI-ok egyidejű alkalmazása: A szerotonin szindróma kialakulásának kozkázata nő, ha az SSRI-okat olyan opioidokkal kombinálják, amelyek szintén gátolják a szerotonin visszavételét,
• Akut pancreatitis, epeúti károsodás.

Perifériás idegrendszer

Centrális izomrelaxánsok
A spaszticitás gyógyszertana

A spaszticitás egy olyan sebességfüggő jelenség, amely során az izomban az ellenállással szemben görcsök, kontrakciók és a tónusfokozódás alakul ki. Ezt a leszálló motoros pályák sérülése okozza. A spaszticitás gyakori etiológiái közé tartozik a szklerózis multiplex, a sztrók, a tumor, valamint a gerincvelői vagy perifériás idegsérülés. A kiváltó etiológia meghatározásához idegvezetési vizsgálatok, illetve az agy és/vagy a gerincvelő képalkotó vizsgálata szükséges. A spaszticitás kezelése széleskörű, és magában foglalhatja a fizikoterápiát és a foglalkozásterápiát, a farmakoterápiát (pl. izomlazítók, mint a diazepám, tinazidin, baklofen vagy dantrolén; bénítók, mint a botulinum toxin) vagy a műtétet.

Patofiziológia

• A spaszticitás mechanizmusa nem teljesen ismert,
• Úgy gondolják, hogy a felső motoneuronok károsodása a leszálló gátló inputok elvesztéséhez vezet → fokozott nyújtási reflex → fokozott izomtónus.

Tünetek

• Fokozott izomtónus és sebességfüggő ellenállás a mozgással szemben,
• Az izmok váltakozó sebességgel történő hajlításával és nyújtásával kiváltható,
• Bicska-tünet: A megnövekedett izomtónus miatti kezdeti ellenállást az ellenállás hirtelen csökkenése követi. Ennek az az oka, hogy a felső motoneuronok sérülése esetén az alfa-motoneuronok fokozott tüzelése miatt a passzív izomnyújtással szembeni ellenállás túlzott mértékű. Ha azonban egy izomcsoportra elegendő húzóerőt alkalmazunk, akkor a Golgi-ín reflex aktiválódik, ami hirtelen izomrelaxációt eredményez,
• A felső végtagok flextorai és az alsó végtagok extenzorai általában jobban érintettek,
• Nem azonos a rigiditással, mivel a rigiditás sebességtől független ellenállás a mozgás során,
• Akaratlan spazmusok vagy kontrakciók.

• Helyi terápia: Intramuszkuláris injekciók botulinum toxin A-val, lidokainnal vagy fenollal,
• Sebészi terápia: A gyógyszeres kezelésre refrakter súlyos spaszticitás esetén,
• Szelektív dorzális rizotómia: az alsó gerincvelő idegeinek sebészi roncsolása az alsó végtagok izomtónusának csökkentése érdekében,
• Ortopédiai sebészet:
• Az izmok és inak meghosszabbítása,
• Az inak áthelyezése olyan rögzítési pontokra, ahol nem tudják az ízületet deformált helyzetbe összehúzni,
• Csontműtét, ha a kontraktúra az ízület deformitásához vezetett.

Perifériás izomrelaxánsok

A vázizomlazítók olyan gyógyszerek, amelyek blokkolják a neuromuszkuláris junkciót azáltal, hogy kötődnek a rajtuk található (nikotinos) ACh-receptorokhoz. Ez a folyamat az összes vázizom paralíziséhez vezet, az arc kis izmaitól kezdve a rekeszizomig. A szukcinil-kolin, mint az egyetlen depolarizáló NMJ-blokkoló gyógyszer, az ACh-receptorokhoz kötődve a motoros véglemez hosszan tartó depolarizációját idézi elő, amely petyhüdt bénulást eredményez. Ezzel szemben a nem depolarizáló szerek megakadályozzák a motoros véglemez depolarizációját (depolarizációs blokk). A hatás időtartama alapján az NMJ-blokkoló gyógyszerek hasznos kiegészítői az anesztetikumoknak, ezért intubálásához, gépi lélegeztetéshez vagy intraoperatív izomrelaxáláshoz használják őket. Minden NMJ-blokkoló gyógyszer apnoét okoz a rekeszizom és a bordaközi izmok paralízise miatt. A szukcinil-kolin a malignus hipertermia ismert kiváltója, és hiperkalémiát, posztoperatív izomfájdalmat és aritmiákat is okozhat. A nem depolarizáló szerek hisztamin felszabadulást indukálhatnak (atrakurium), illetve szimpatomimetikus tulajdonságaik révén (pankuronium) bronchospazmust és tachycardiát okozhatnak. A nem depolarizáló gyógyszerek antagonistáit (neostigmin, piridostigmin, szugammadex) használják az NMJ blokk visszafordítására. A szukcinil-kolinnak nincs specifikus antagonistája.

Malignus hipertermia

Különösen ritka (gyermekeknél: 1/15 000, felnőtteknél 1/50 000), de életet veszélyeztető állapot. Autoszomális domináns öröklődésű, vagyis genetikai fogékonyság esetén bizonyos inhalációs anesztetikumok (halotán) vagy szukcinil-kolin alkalmazását követően megnyílnak a rianodin-receptorok (RYR) Ca²⁺-csatornái, melynek következtében – minden idegi impulzus nélkül – izomkontrakciók jelentkeznek. Az erőteljes és hosszan tartó kontrakciók következtében súlyos acidózis, rabdomiolízis, hipertermia, hiperkalémia, aritmiák alakulhatnak ki. A legkorábbi jelek a tachycardia, a tahcypnoe és a generalizált izommerevség. Kezelésére alkalmazhatunk különböző hűtési technikákat, rendeznünk kell a folyadék- és elektrolit homeosztázist, illetve gyógyszeres kezelésként szóba jön az izomrelaxáns dantrolén.

Depolarizáló szerek

Farmakodinámia

• Leírás: A szukcinil-kolin egy rövid hatású gyógyszer, amely hasonlóan működik, mint az acetilkolin. A motoros véglemez tartós refrakter állapotban tartását eredményezi, amely petyhüdt bénuláshoz vezet. A káros hatások közé tartozik a malignus hipertermia és a hiperkalémia,
• Hatásmechanizmus:
• Kötődik a nikotinos ACh-receptorokhoz → a motoros véglemez depolarizációja → vázizom faszcikulációk,
• A kolin-észterázok nem képesek lebontani a szukcinilkolint → a motoros véglemez tartós depolarizációja → a motoros véglemez tartós refrakter állapotban tartása (depolarizációs blokk) → a vázizmok flakcid bénulása,
• Degradáció:
• 5–10 percen belül a plazma kolin-észterázok metabolizálják a szukcinil-kolint (rövid hatású relaxáns),
• Ha a betegnek atípusos kolin-észterázai vannak: Hosszan tartó depolarizációs blokk,
• Antidótum: A szukcinilkolinnak nincs antagonistája.

Mellékhatások

• Hiperkalémia:
• Mechanizmus: Nagy izomcsoportok egyidejű depolarizációja → a K⁺ kiáramlása az extracelluláris térbe,
• A szukcinil-kolin kontraindikált hiperkalémia vagy hiperkalémia kockázatával járó állapotok esetén, beleértve:
• Égés,
• Rabdomiolízis,
• Demielinizációs betegségek (pl. Guillain-Barré szindróma, szklerózis multiplex, ALS),
• Sztrók,
• Gerincvelő sérülés,
• Hiperkalcémia,
• Műtét utáni izomfájdalom faszcikulációk miatt,
• Légzésdepresszió vagy apnoe,
• Malignus hipertermia,
• Aritmiák: Pl. szinusz bradycardia vagy junkcionális ritmus a szív kolinerg receptorainak stimulálása miatt. Nagyobb dózisokban a szukcinil-kolin tachycardiát okozhat a bradycardia helyett,
• Emelkedett intragasztriális nyomás → hányás.

Nem depolarizáló szerek

Farmakodinámia

• Hatásmechanizmus:
• Kompetitív módon kötődik és gátolja a motoros véglemez nikotinos ACh-receptorait,
• A nem depolarizáló izomrelaxánsok hatása a szinaptikus résben lévő relaxáns és acetilkolin koncentrációjának arányától függ → amennyiben ez az arány az acetilkolin javára tolódik el, visszaáll a normális neuromuszkuláris transzmisszió,
• Az ACh-észteráz gátlása → az ACh koncentrációjának növekedése a szinaptikus résben → a relaxáns kompetitív leszorítása az ACh-receptorról,
• Antidótumok:
• A neostigmint, a piridostigmint és az edrofóniumot általában antikolinerg szerekkel, például atropinnal vagy glikopirroláttal együtt adják a muszkarinhatások a bradycardia, az émelygés és a bronchospazmus kivédése érdekében,
• Sugammadex: A rokuronium és a vekuronium gyors hatású antidótuma.

Mellékhatások

• A hisztamin felszabadulás (atrakurium, mivakurium) miatti káros hatások: Kiütés, bronchospazmus, hipotenzió,
• Tachycardia (pankuronium) a szimpatomimetikus hatások miatt,
• Légzési depresszió vagy apnoe,
• Kritikus betegséghez társuló miopátia: Gyakori szimmetrikus izomgyengeséggel jellemezhető szindróma, amely olyan súlyos betegeknél fordul elő, akiket hosszabb ideig immobilizáltak, jellemzően intenzív osztályon. A pontos etiológia nem ismert, a tünetek hosszú hónapokig tarthatnak, de speciális kezelések nem állnak rendelkezésre. A hosszan tartó szedáció, a nem depolarizáló izomrelaxánsok alkalmazása és a gépi lélegeztetés kockázati tényezők.