Részletes farmakológia

Áttekintés

A foszfodiészteráz (PDE) inhibitorok a foszfodiészteráz enzimeket gátló gyógyszerek egy csoportja. Normális esetben a PDE csökkenti a cAMP-t vagy a cGMP-t a célsejtekben azáltal, hogy katalizálja e másodlagos hírvivők hidrolízisét. Ennek a lépésnek a gátlásával a PDE inhibitorok növelik a cAMP és/vagy a cGMP koncentrációit. A cél izoformák szerint a PDE inhibitorok lehetnek PDE3, PDE4 és PDE5, illetve nem specifikus inhibitorok. Minden csoport más klinikai indikációkkal rendelkezik.

1. táblázat: A foszfodiészteráz gátlók áttekintése.
Típus	Aktív összetevő	Indikációk	Hatásmechanizmus	Várható hatás
Nem specifikus PDE inhibitorok (a PDE3, 4 és 5 gátlói)	Teofillin (metilxantinok),	COPD (súlyos és refrakter esetek), Asztma,	Nem specifikus PDE gátlás → cAMP hidrolízis ↓ → cAMP szint ↑ Adenozin-receptor blokád,	A proinflammatorikus mediátorok gátlása, A tüdő fibrotikus elváltozásainak lassulása, A bronchiális izomzat relaxációja → bronchodilatáció,
PDE5 inhibitorok	Szildenafil, Tadalafil, Avanafil, Vardenafil,	Erektilis diszfunkció,	PDE5 gátlás → cGMP lebontása ↓ → cGMP ↑ → NO aktiváció mediált simaizom relaxáció → pulmonális vazodilatáció, pénisz simaizom relaxáció és fokozott véráramlás,	Pulmonális vaszkuláris rezisztencia ↓ Corpus cavernosum keringés ↑ → a penis méretének növekedése erekció során,
		Pulmonális hipertenzió,
		Benignus prosztata hiperplázia (csak tadalafil),		A proinflammatorikus mediátorok gátlása, A tüdő fibrotikus elváltozásainak lassulása, A bronchiális izomzat relaxációja → bronchodilatáció,
PDE4 inhibitorok	Roflumilaszt,	Súlyos COPD,	PDE4 gátlás → cAMP ↑ a bronchiális epitéliumban, granulocitákban és neutrofilekben,
PDE3 inhibitorok	Milrinone, Amrinon, Enoximon,	Szívelégtelenség akut dekompenzációja és kardiogén sokk,	PDE3 gátlás → cAMP ↑ A miokardiumban: cAMP ↑ → Ca²⁺-csatornák aktivációja → kardiotonikus hatás → inotrópia és kronotrópia ↑ A perifériás erekben → a miozin könnyű lánc kinázának gátlása → simaizom relaxáció → vazodilatáció → preload és afterload ↓ Trombocitákban: cAMP ↑ → tct aggregáció gátlás, Adenozin reuptake ↓ → extracelluláris adenozin koncentráció ↑ → vazodilatáció ↑ (dipiridamol),	Növeli a kontraktilitást akut szívelégtelenségben (a cilosztazol nem), Vazodilatáció és tct aggregáció gátlás claudicatio intermittensben (különösen a cilosztazol, amelynek gyengébb az inotróp hatása), Trombocita aggregáció gátlás: Antianginás hatás, TIA/sztrók prevenció, sztent resztenózis megelőzés, A dipiridamol tágítja a koronáriákat, ezért felhasználható a szív stressz teszteknél.
PDE3 inhibitorok	Cilosztazol, Dipiridamol,	Claudicatio intermittens, Trombocita aggregáció gátlás: Antianginás hatás, TIA/sztrók prevenció, Koronária sztent resztenózis profilaxis,

Mellékhatások

Nem specifikus inhibitorok

Kardiotoxicitás: Tachycardia, amely súlyos esetekben aritmiává és hipotenzióvá fajulhat,
Neurotoxicitás: Dózisfüggő,

Alacsony dózisban: Szédülés, presyncope, fejfájás, tremor, izgatottság, ingerlékenység, álmatlanság, pszichotikus tünetek,
Magas koncentrációban: Rohamok,

Gyomor-bélrendszeri zavarok: Súlyos, refrakter hányinger és hányás, hasmenés, hasi fájdalom,
Teofillin:

Szűk terápiás index → toxicitás kockázata ↑ → gyógyszer-monitorozás szükségessége,
Metabolizmus: A máj citokróm P450 oxidáz rendszerén keresztül,

Az eliminációs idő egyénenként változó,
A plazma koncentráció hajlamos az ingadozásra,
Gyógyszerkölcsönhatások kockázata ↑

Adenozin-receptor blokád: Úgy tűnik, elsősorban a súlyos szív- és idegrendszeri mellékhatásokért felelős.

PDE5 inhibitorok

Fejfájás, flushing (a vazodilatáció miatt),
Szédülés,
Sildenafil: Látás-zavarok (kék színű látás vagy cianopia) a retinában lévő PDE-6 gátlása miatt,
Orrfolyás, orrdugulás,
Exantéma,
Diszpepszia,
Ritkán: miokardiális infarktus, sztrók, halláskárosodás, opticus neuropátia.

PDE4 inhibitorok

Gyomor- és bélrendszeri zavarok (hányinger, hasi fájdalom),
Súlycsökkenés,
Mentális zavarok: Alvászavarok, szorongás, depresszió.

PDE3 inhibitorok

Tachycardia, kamrai aritmiák (leggyakoribb és legsúlyosabb mellékhatás, ezért krónikus alkalmazásra nem ajánlott),
Fejfájás, hányinger,
Hipotenzió,
Gyomor-bélrendszeri zavarok,
Az arc kivörösödése (flushing).

Kontraindikációk

Teofillin:

Sérült szívizom (pl. szívinfarktust követően),
Gyógyszerkölcsönhatások jelentős kockázata (pl. ciprofloxacin, cimetidin),

PDE5 inhibitorok:

Nitrátok: A PDE5-gátlók nitrátokkal (pl. nitroglicerin) történő alkalmazása életveszélyes hipotenziót eredményezhet,

Mind a nitrátok (pl. szublingvális nitroglicerin), mind a PDE-5 gátlók (pl. vardenafil) a cGMP koncentrációjának növelésével működnek → aktiválják a miozin könnyű lánc foszfatázt (MLCP) → a miozin könnyű láncainak defoszforilációja → simaizomsejtek relaxációja az erekben → vazodilatáció,

Alfa-blokkolók: A PDE-5 gátlók alkalmazása alfa-blokkolókkal együtt szintén hipotenziót eredményezhet. A szildenafilt és az alfa-blokkolókat mindig legalább 4 óra különbséggel kell bevenni,

PDE3 inhibitorok:

Súlyos obstruktív kardiomiopátia vagy kamrai aneurizma,
Hipovolémia,
Tachycardia.

A PDE5 inhibitorokkal kezelt betegek nem kaphatnak nitrátokat instabil angina pectoris, akut koronária-szindróma vagy miokardiális infarktus esetén, mert ez életveszélyes vérnyomáscsökkenést eredményezhet!

Foszfodiészteráz gátlók