Áttekintés

Miután a bevitt zsírok (lipidek) enzimatikus utakon lebomlanak, a vékonybélben felszívódnak, és a nyirokrendszeren keresztül a keringésbe jutnak. E transzport folyamatok során a lipidek speciális hidrofil apolipoproteinekhez kötődnek. Ezek a lipoproteinek szabályozzák a zsíranyagcserét, amelyek különböző arányban tartalmaznak kötött zsírokat, valamint különböző funkciókat látnak el. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) és a triglicerid szintek emelkedése az érelmeszesedés fokozott kockázatával jár együtt, ellenben a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) koncentrációjának emelkedése pozitív hatást gyakorol az erekre. Az emelkedett lipidszintek kezelése általában lipidcsökkentő szerekkel (pl. statinok) kezelhető, de az életmódváltás is fontos szerepet játszik.

Áttekintés

• Definíció: Olyan organikus molekulák, amelyek apoláros szerekben oldódnak, poláros szerekben azonban nem (pl. víz),
• Ide tartoznak:
• Zsírsavak,
• Trigliceridek,
• Strukturális lipidek: Foszfolipidek, szfingolipidek és glikolipidek,
• Szteroidok/szterolok: Koleszterin, epesavak és szteroidhormonok,
• Szubsztrátumok az alábbiakhoz:
• Sejtmembrán-szintézis,
• Szteroid szintézis,
• D-vitamin szintézis,
• Epeképződés,
• Energiatárolás és -felhasználás (ld. "Az ATP szintézis forrásai").

Lipid metabolizmus

• Emésztés és felszívódás: A bevitt zsírokat (lipideket) enzimek (pl. hasnyálmirigy-lipáz) hasítják és a vékonybélben szívódnak fel,
• Lipid transzport:
• A bevitt lipidek a bélhámsejtek kilomikronjain keresztül a keringésbe jutnak, ahonnan a májba, a perifériás szövetekbe (amelyek rendelkeznek LDL-receptorokkal) és a zsírszövetbe (raktározás) kerülnek,
• A keringő lipidek lipoproteinekben szállítódnak (hidrofil apolipoproteineket tartalmaznak), mivel a hidrofób lipidek a plazmában nem oldódnak.

A lipidek emésztése és felszívódása

A lipidek emésztése

• Étrendi lipidek: TAG-ek, foszfolipidek és koleszterinészterek,
• Az enterociták nem tudják könnyen felszívni a következők miatt:
• Hidrofób tulajdonságúak,
• A molekulaméretük nagy,
• A lipidek emésztése a szájban indul lipázokkal, majd folytatódik a gyomorban és a vékonybélben, miközben micellákba csomagolódnak,
• Micellák:
• Gömbalakú molekulahalmazok,
• A hidrofil (poláros) fejek külső réteget alkotnak, amelybek egy belső hidrofób (apoláros) magot zárnak közre,
• Lipideket és zsírban oldódó vitaminokat zárnak magukba, csomagot alkotva,
• Könnyen felszívódnak az enterociták membránjai által → tartalmaikat a sejtekbe szállítják,
• Epefelszabadulás: A lipideket a bél lumenben az epe emulgeálja,
• Hasnyálmirigy szekréció: A hasnyálmirigy pankreatikus lipázt, kolipázt és koleszterinészterázt választ el, amelyek a lipidet koleszterinné, zsírsavakká és 2-monoglicerid molekulákká hidrolizálják,
• Rövid és közepes láncú zsírsavak felszívódása: Felszívódnak az enterociták által → a v. portae → máj → a keringésbe kerülnek és albuminokhoz kötődnek,
• Hosszú láncú zsírsavak felszívódása: Felszívódnak az enterociták által és aktiválódnak → újraésztereződnek trigliceridekké és koleszterinészterekké,
1. Aktiváció:
• A külső mitokondriális membrán citoszol felőli oldalán zajlik,
• Az acil-CoA-szintetáz a zsírsavat koenzim A-nak adja át → aktivált zsírsav (acil-CoA),
2. Eszterizáció:
• Elfoglalja a helyét az endoplazmás retikulumban,
• Monoglicerid + acil-CoA → TG,
• TG transzport → Golgi-készülék,
3. Kilomikronok képződése:
• Elfoglalja a helyét a Golgi-készülékben,
• B-48 ppolipoproteinek és foszfolipidek hozzáadásával,
4. Kilomikronok kiválasztása a nyirokrendszerbe → ductus thoracicus → keringés.

Az acil-CoA és az acetil-CoA nem tévesztendő össze egymással. Az acetil-CoA az összes aktivált zsírsav gyűjtőneve.

Az egészséges széklet csak minimális zsírt tartalmaz. A lipidemésztés deffektjei steatorrheát (azaz zsíros székletet) eredményeznek.

A lipidemésztés bomlástermékei epesavakkal kevert micellákat képeznek.

Lipid transzport

Lipoproteinek

• Struktúra:
• Hidrofób magból és hidrofil héjból áll,
• A mag és a héj különböző lipidekből áll, az adott lipoproteintől függően,
• Mag: Hidrofób lipidek (koleszterinészterek, trigliceridek),
• Héj: Hidrofil lipidkomponensek (szabad koleszterin, foszfolipidek) és hidrofil fehérjék, amelyeket apolipoproteineknek nevezünk,
• Fő funkciók:
• Hidrofób lipidek szállítása a vérben,
• Az összes lipoprotein közül a HDL és az LDL szállítja a koleszterin legnagyobb részét.

Lipoproteinek a triglicerid koncentráció tekintetében növekedési sorrendben: HDL, LDL, IDL, VLDL.

Apolipoproteinek

Enzimek a lipid transzportban

A zsírsavak

A zsírsavak és a triacilglicerinolok (TAG-ok) fontos energiahordozók. A zsírszövetben tárolódnak, és szükség esetén onnan mobilizálhatók és lebonthatók (béta-oxidáció útján), miközben ATP formájában energiát termelnek. A TAG-ek a zsírsavak tárolási formája a szervezetben. Egy molekula glicerinből állnak, amely három zsírsavval észtereződik. A TAG-anyagcserét a zsírszövet hormonszenzitív lipáza szabályozza.

Áttekintés

• Karbonsav, amelynek elágazás nélküli szénatomlánca különböző hosszúságú (1-24) szénatomokból áll,
• Jellemzően észterek formájában található meg, többek között:
• Triglicerid:
• Három zsírsavmolekulával észterezett egy glicerinmolekulából álló lipid.,
• Főleg zsírsavak formájában, a zsírszövetben tárolódik,
• A zsírsavak és a TAG-ok fontos energiahordozók,
• Monoglicerid és diglicerid: A glicerin hidroxilcsoportjai közül csak egy vagy kettő észtereződik zsírsavakkal,
• Foszfolipidek,
• Koleszterinészterek,
• A béta-oxidációval történő lebontás ATP formájában energiát szabadít fel.

A trigliceridek megnövekedett koncentrációját a vérben hipertrigliceridémiának nevezzük. Ez lehet örökletes (a lipoprotein lipáz hiány miatt), szerzett (elhízás, krónikus alkoholfogyasztás miatt), vagy a kettő kombinációja miatt. A hiperlipoproteinémiához hasonlóan a hipertrigliceridémia is növeli az érbetegségek (érelmeszesedés, koronária betegség, perifériás érbetegség) kockázatát.

Karakterisztika

• Zsírsav hosszúság:
• Rövid szénláncú zsírsav (SCFA): A szénláncok teljes hossza 1-6 között van,
• Közepes láncú zsírsav (MCFA): A szénláncok teljes hossza 7-12 között van,
• Hosszú szénláncú zsírsavak (LCFA): A szénláncok teljes hossza 13-20 között van,
• Nagyon hosszú szénláncú zsírsav (VLCFA): A teljes szénlánc-hosszúság 20,
• Páratlan szénláncú zsírsav: Páratlan számú szénatomot tartalmaz,
• Zsírsav szaturáció:
• Telített (C=C kettős kötés nélkül),
• Telítetlen (C=C kettős kötéssel),
• Egyszeresen telítetlen zsírsavak: Egy kettős kötéssel rendelkeznek,
• Többszörösen telítetlen zsírsavak: >1 kettős kötéssel rendelkeznek,
• Nomenklatúra: A telítetlen zsírsavakat az omega-rendszer szerint nevezik el,
• A zsírsavmolekula utolsó (azaz a karboxilcsoporttól legtávolabbi) szénatomját ω-val (omega) jelöljük,
• A zsírsav olyan nevet kap, amely tükrözi az első kettős kötés helyzetét az omega-szénatomhoz képest.

Esszenciális zsírsavak

• Definíció: Többszörösen telítetlen zsírsavak, amelyeket az emberi szervezet nem tud szintetizálni, ezért azokat be kell vinni,
• Típusok:
• ω3 zsírsavak:
• Példák: α (ALA), eikozapentaénsav (EPA), dokozahexaénsav (DHA),
• Források: Diófélék, magvak, hidegvízi halak, algák,
• Funkciók:
• Az arachidonsav helyettesítése a trombociták membránjában, ami a tromboxántermelés és a vérlemezkeaggregáció csökkenéséhez vezet,
• Plazma triglicerid ↓
• ω6 zsírsavak:
• Példák: Linolsav,
• Források: Gabonafélék, szójabab, magvak és magolajok,
• Funkció: Arachidonsavvá metabolizálódik, amely a prosztaglandinok és leukotriének prekurzora,
• Klinikai jelentősége: A túlzott bevitel, amely a nyugati típusú táplálkozás gyakori hibája, elősegíti a gyulladást, és fokozza a szív- érrendszeri események kockázatát.

A zsírsav metabolizmus

Zsírsav szintézis

• Áttekintés:
• Definíció: Zsírsavak szintézise acetil-CoA-ból és NADH-ból zsírsav szintetázok hatására,
• A metabolizmus helyszíne: Főleg a májsejtek, a zsírszövet és a laktáló emlőmirigyek citoplazmája,
• Elsődleges végtermék: Palmitinsav (palmitát), 16 szénatomos zsírsav (az egyetlen zsírsav, amelyet az ember de novo képes szintetizálni),
• Egy palmitinsav szintéziséhez 8 acetil-CoA, 7 ATP és 14 NADPH szükséges,
• Sebesség korlátozó enzim: Acetil-CoA-karboxiláz,
• Folyamat:
1. Az acetil-CoA-csoportok (glikolízis) a citrát-transzporton keresztül kerülnek a mitokondriumból a citoplazmába:
• A mitokondriumokban az acetil-CoA oxaloacetáttal egyesülve citrátot képez,
• A citrát ezután a citoplazmába kerül (ahelyett, hogy a citromsav ciklusba forogna),
2. A citoplazmában az ATP-citrát-liáz hidrolizálja vissza a citrátot Acetil-CoA-ra és oxaloacetátra,
3. Az acetil-CoA-karboxiláz aktiválja az acetil-CoA-t és átalakítja át malonil-CoA-vá,
• Az acetil-CoA-karboxiláz biotint, ATP-t és CO₂-t igényel,
• A zsírsavszintetáz az acetil-CoA szénatomjait egy új zsírsav (pl. palmitát) szintézisére használja fel,
• Reguláció: A zsírsavszintézist az acetil-CoA-karboxiláz foszforilációja szabályozza,
• Upreguláció:
• Az inzulin, glükóz ↑, ATP és citrát aktiválja az acetil-CoA-karboxilázt, mert ezek az anyagok energiafelesleget jelentenek,
• A felesleges glükóz a májban zsírsavakká alakulhat át, amely a zsírszövetben akkumulálódik,
• Az inzulin a SREBP-1c transzkripciós faktoron keresztül az acetil-CoA-karboxiláz szintézisét is fokozza,
• Downreguláció:
• A glukagon, a glükóz ↓, az adrenalin, az AMP és a katekolaminok, gátolják az acetil-CoA-karboxilázt, mert ezek az anyagok energiahiányt jelentenek,
• Az acil-CoA és a palmitoil-CoA negatív feedbacken keresztül gátolja az acetil-CoA-karboxilázt (a szabad zsírsavak megfelelő ellátottságát jelzi).

Zsírsav degradáció

• Áttekintés:
• Definíció: Az a folyamat, amelynek során a zsírsavak a béta-oxidáció útján katabolizálódnak,
• Cél: Energia produkció,
• ATP-termelés NADH és FADH₂ képződéséből,
• Éhezés alatt: Ketontest produkció acetil-CoA-ból,
• A metabolizmus helyszíne: Számos szövet mitokondriumai, beleértve a májat, az izmokat és a zsírszövetet; az eritrociták és az agy nem képesek a zsírsav hasznosítására,
• Elsődleges végtermékek: acetil-CoA, ketontestek, NADH és FADH₂,
• Sebesség korlátozó enzim: Karnitin-palmitoiltranszferáz 1 (karnitin transzfer).
• Folyamat:
1. Zsírsav transzport a mitokondriumokba:
• LCFA: Karnitin-függő transzferrel jutnak be:
• A mitokondriális membrán külső felszínén a zsíra-cil-CoA szintetáz aktiválja a zsírsavat CoA kötéssel → zsír-acil csoport,
• A karnitin-palmitoiltranszferáz 1 (más néven karnitin-aciltranszferáz I) a külső mitokondriális membránon a zsír-acil-csoportot átadja a karnitinnek → zsír-acil-karnitin,
• Zsír-acil-karnitin → mitokondrium,
• SCFA és MCFA: Szabadon diffundálnak a mitokondriumokba,
2. Béta-oxidáció (mitokondriális mátrixban): Olyan katabolikus folyamat, amelyben a zsírsavláncot a béta-szénatomnál (minden második szénatomnál) dehidrogenáz enzimek több ciklusban hasítják (oxidálják). Ez addig ismétlődik, amíg csak két molekula acetil-CoA marad,
• A páratlan láncú zsírsavakat acetil-CoA-ra és propionil-CoA-ra bontja (ld. propionsav út), a páros láncú zsírsavakat pedig csak acetil-CoA-ra,
• A VLCFA béta-oxidációja a peroxiszómákban történik (ld. VLCFA lebontása),
• Minden egyes hasított acetil-CoA-hoz egy-egy molekula FAD, H₂O és NAD⁺ szükséges,
• Az acetil-CoA belép a citromsav ciklusba,
• Az acil-CoA-dehidrogenáz katalizálja a béta-oxidáció kezdeti lépését: Zsír-acil-CoA + NAD⁺ + FAD⁺ → acetil-CoA + NADH + FADH₂,
• A NADH + FADH₂ belép az elektron transzport láncba az ATP-termeléshez,
• Az acil-CoA-dehidrogenáz két típusa:
• Hosszú láncú acil-CoA dehidrogenáz (LCAD),
• Középhosszú acil-CoA-dehidrogenáz (MCAD) .
• Reguláció:
• Upreguláció: A glukagon közvetve stimulálja a béta-oxidációt az acetil-CoA-karboxiláz gátlásával és a malonil-CoA koncentrációjának csökkentésével,
• Downreguláció:
• A malonil-CoA gátolja a karnitin-palmitoiltranszferáz I-et (a béta-oxidáció sebesség korlátozó lépését),
• Az inzulin közvetve gátolja a béta-oxidációt a zsírsavszintézis aktiválásával és a malonil-CoA koncentrációjának növelésével,

A nagyon hosszú szénláncú (20 szénatomos) zsírsavak degradációja

• A béta-oxidáció mind a mitokondriumokban, mind a peroxiszómákban bekövetkezik,
• Peroxiszómák: Béta-oxidáció, amíg oktanoil-CoA (C8) nem keletkezik,
• Mitokondriumok: A C8 további oxidációja,

A páratlan számú szénatomot tartalmazó zsírsavak lebontása (propionsav út)

• A zsírsav-oxidáció végső ciklusa:
• A páros számú szénatomot tartalmazó zsírsavak lebontása két acetil-CoA-t eredményez (egy 4 szénatomos fragmentumból),
• A páratlan szénatomszámú zsírsavak lebontása egy acetil-CoA-t és egy propionil-CoA-t eredményez (az 5 szénatomos fragmentumból),
• A mitokondriumokban a propionil-CoA kétlépéses úton szukcinil-CoA-vá (a citromsav ciklus közti termékévé) alakul át,
• A propionil-CoA-karboxiláz a propionil-CoA-t metilmalonil-CoA-vá alakítja,
• Biotin (kofaktor) igényes,
• A metilmalonil-CoA mutáz a metilmalonil-CoA-t szukcinil-CoA-vá alakítja,
• B₁₂-vitamin (kofaktor) igényes: a B₁₂-vitamin deficiencia a metilmalonil-CoA szint emelkedéséhez vezet.

Triglicerid szintézis és degradáció

• Szintézis: A szintetizált trigliceridek vagy a zsívszövetben tárolódnak, vagy az izomba szállítódnak energiaforrásként,
• A triglicerid szintézis elsősorban a májban és a zsírszövetben történik,
• A triglicerid szintézishez mind a glicerint, mind a zsírsavakat aktiválni kell,
• Glicerin → glicerin-3-foszfát (a glicerin kináz katalizálja, amely a májban található, de a zsírszövetben nem),
• Zsírsavak → acil-CoA,
• Sebesség korlátozó enzim: Glicerin-3-foszfát aciltranszferáz (a glicerin-3-foszfátot két acil-CoA molekulával kapcsolja össze),
• Degradáció: A lipázok a triglicerideket glicerinre és három zsírsavra bontják,
• A glicerin gliceraldehid-3-foszfáttá (GAP) alakul át, amely glikolízis vagy glükoneogenezis során keletkezik,
• Zsírsavak → béta oxidáció.

Ketontest metabolizmus

A ketontestek vízben oldódó molekulák, amelyeket a máj termel a perifériás szövetek (pl. szív, agy, vázizomzat) energiaforrásként, ha a glükóz nem áll könnyen rendelkezésre (pl. hosszan tartó éhezés, diabéteszes ketoacidózis vagy krónikus masszív alkoholfogyasztás esetén). Háromféle ketontest van: Acetoacetát, β-hidroxibutirát és az aceton (az aceton az acetoacetát és a β-hidroxibutirát bomlásterméke; gyümölcsös szaga van).

Ketogenezis

• Az anyagcsere helye: A hepatociták mitokondriumai,
• Kiindulási anyag: Acetil-CoA,
• Lépések:
1. Két acetil-CoA molekula a tioláz által katalizálva acetoacetil-CoA-t képezve kondenzálódik,
2. Az acetoacetil-CoA a sebesség korlátozó HMG-CoA-szintetáz enzim által katalizált másik acetil-CoA molekulával egyesül, és HMG-CoA keletkezik,
• Ez a mitokondriális HMG-CoA-szintetáz nem tévesztendő össze a citoszolikus HMG-CoA-szintetázzal, amely részt vesz a koleszterin bioszintézisében,
3. A HMG-CoA-liáz ezt követően a HMG-CoA-t ketontestekre bontja; acetoacetátra és acetil-CoA-ra,
4. Az acetoacetát ezután β-hidroxibutiráttá redukálódhat, vagy spontán dekarboxiláción mehet keresztül, és aceton keletkezik (ami a lehelet gyümölcsös illatát adja),
• Reguláció:
• Hosszan tartó koplalás és diabéteszes ketoacidózis esetén:
• Az oxaloacetát a glükoneogenezis során elfogy,
• Ez az acetil-CoA molekulák felhalmozódását eredményezi → a ketontestek termelődése felé tereli az útvonalat,
• Alkoholizmusban:
• A felesleges NADH az oxaloacetátot maláttá alakítja át,
• Ez az acetil-CoA molekulák felhalmozódását eredményezi → a ketontestek termelődése felé tereli az útvonalat.

Koleszterin metabolizmus

A koleszterin

• Definíció: Policiklikus szteroid alkohol, amely az ételekből nyerhető ki a legkönnyebben, de a test is szintetizálja,
• Funkció:
• A sejtmembránok része: Növeli a fluiditást és a stabilitást,
• Prekurzor a következő anyagok szintéziséhez:
• Szteroid hormonok (pl. androgének, ösztrogének, mineralokortikoidok, glükokortikoidok),
• Epesavak,
• D-vitamin,
• Emésztés:
• A táplálékkal bevitt koleszterin szabad és észterezett (azaz zsírsavakhoz kötött) koleszterin keveréke,
• Az észterezett koleszterint a koleszterinészteráz bontja koleszterinné és szabad zsírsavakká,
• Reszorpció: A koleszterin epesókkal egyesülve felszívódó epesó micellákat képez,
• További feldolgozás: Újraésztereződés az enterociták citoszoljában és beépülés a kilomikronokba,
• Transzport: Mivel a koleszterin apoláris, a szervezeten belüli szállításhoz szolubilis formába kell alakítani,
• Transzport az epében:
• Koleszterin formájában: Lecitinnel és epesavakkal együtt, vízben oldódó micellák formájában,
• Epesavakként: A májban a koleszterin részben epesavakká alakul át, amelyek belépnek az enterohepatikus keringésbe,
• Transzport lipoproteinekkel:
• Bél → máj: A kilomikronokban levő TAG-ekkel együtt,
• Máj → perifériás szövetek: A VLDL és az LDL révén,
• Perifériás szövet → máj (rezerv koleszterintranszport): A HDL és IDL révén,
• Kiválasztás: Az epével egész molekulaként vagy epesavak formájában átalakított formában.

A túlzott koleszterin elválasztás az epébe (pl. terhesség, elhízás esetén) koleszterinkristályok kicsapódásához és epekő képződéshez vezethet.

A koleszterin bélrendszeri felszívódása epesók nélkül nem lehetséges. Epesóhiányt okozhat epekő vagy az epeutak daganata.

Koleszterin szintézis

• Kiindulási anyag: Acetil-CoA,
• Az anyagcsere helye: Citoplazma,
• Sebesség korlátozó enzim: HMG-CoA reduktáz a sima felszínű endoplazmás retikulum membránjában (katalizálja: HMG-CoA → mevalonát; két NADPH-t igényel),
• Reguláció: HMG-CoA reduktáz,
• Stimulálja: Inzulin, tiroxin, ösztrogén,
• Gátolja: Glukagon, koleszterin (feedback gátlás az SREBP-n keresztül),
• Szterol szabályozó elem-kötő fehérjék (SREBP): transzkripciós faktorok, amelyek a SCAP fehérjén keresztül képesek az intracelluláris koleszterinhez kötődni,
• Koleszterinhiány: A SREBP nem köt intracelluláris koleszterint, hanem a sejtmagba vándorol, és az LDL-receptor gén szterinszabályozó eleméhez (SRE) és a koleszterinszintézis enzimjeihez kötődik → az LDL-receptorok és enzimek transzkripciója ↑ → koleszterinfelvétel és -szintézis ↑
• Koleszterinfelesleg: SCAP-SREBP komplex kötődik a koleszterinhez → nincs szállítás a sejtmagba.

Egyszerűsített koleszterinszintézis: Acetil-CoA → acetoacetil-CoA → HMG-CoA → mevalonát → szkvalén → koleszterin.

A HMG-CoA reduktáz enzim klinikai szempontból fontos, mivel ez a célpontja azoknak a gyógyszereknek, amelyek célja a koleszterin plazmakoncentrációjának csökkentése (azaz a HMG-CoA reduktáz gátlók, amelyek szerkezete hasonló a mevalonátéhoz). Ezeket statinoknak is nevezik.