Glikogén metabolizmus

A glikogén egy alapvető fontosságú polimer komplex, amely több glükózmolekula láncból áll. Az eritrociták kivételével minden sejttípusban jelen van, de a szervezet glikogénjének nagy része a májban és a vázizomzatban tárolódik. A teljesen feltöltött glikogénraktárak éhgyomri időszakokban körülbelül 12-48 órán át képesek biztosítani a vércukorszintet. A glikogén metabolizmust elsősorban az inzulin, a glukagon és az adrenalin szabályozza. Az inzulin növeli a glikogenezist és csökkenti a glikogenolízist a májban és az izomban; a glukagon és az adrenalin csökkenti a glikogenezist a májban és növeli a glikogenolízist a májban és az izomban.

Áttekintés

• Funkció: A glikogén a szervezet legfontosabb szénhidrátraktára, amely a citoszolban granulátumok formájában található meg,
• Teljes glikogénraktár: ∼400-450 g (12-48 órán át biztosít glükózt),
• Máj: ∼150 g (szükség esetén a vércukorszint stabilizálására),
• Izmok: ∼250 g (energiatárolás az izmok számára),
• Extracelluláris mátrix: ∼15 g (az ECM 0,1%-a),
• Az eritrociták nem tárolnak glikogént,
• Kémiai struktura:
• Többszörösen összekapcsolt glükózláncokból álló elágazó polimer,
• Elágazások: α-1,6-glikozidos kötések,
• Kapcsolódások: α-1,4-glikozidos kötések.

Glikogenezis

1.) Az UDP-glükóz szintézise

• UDP-glükóz: A glükóz aktivált formája, a glikogénszintézis és a glikogenolízis építőköve,
• Folyamat:
• A glükokináz átalakítja a glükózt + ATP-t → glükóz-6-P + ADP,
• A foszfoglükomutáz (izomeráz) átalakítja a glükóz-6-P-t → glükóz-1-P,
• Az UDP-glükóz-pirofoszforiláz átalakítja a glükóz-1-P + UTP → UDP-glükóz + PPi (pirofoszfát).

2.) Kezdeti láncképződés

• Glikogenin:
• Egy homodimer fehérjéből álló enzim, amely minden glikogén egység magját alkotja, és a glikogénszintézis kiindulópontja,
• A rövid glikogénláncok kialakulását katalizálja néhány UDP-glükóz molekula polimerizációjával.

3.) Lánc meghosszabbítás

• Glikogén-szintetáz:
• Egy kulcsfontosságú szabályozó enzim, amely az UDP-glükóz molekulákat a növekvő glikogénlánchoz köti,
• Katalizálja az α-1,4-glikozidos kötések kialakulását az UDP-glükóz és a glikogénlánc szabad végén lévő C4 atom hidroxilcsoportja között.

A glikogenezis sebességét meghatározó enzim a glikogén-szintetáz.

4.) A glikogén láncok elágazása

• Glikogénlánc-rendező enzim: Glükozil-transzferáz aktivitással rendelkező enzim, amely elágazásokat vezet be a glikogénláncba, hogy lehetővé tegye a lánc további megnagyobbodását a glikogénkomplexen belül több helyen,
• Az α-1,6-glikozidos kötések kialakulását katalizálja: Hidrolizálja a 6 glükózegységből álló láncot az eredeti láncról → molekulák kapcsolódása az eredeti láncon belül egy másik glükózegység C6 atomjához,
• Az elágazásokat egymástól legalább 4 glükózegység távolságra helyezi el.

A glükózból kiinduló glikogénszintézis sorrendje: Glc → Glc-6-P → Glc-1-P → UDP-Glc → glikogén.

Glikogenolízis

1.) A glükóz felszabadulása

• Az α-1,4-glikozidos kötések hasítása: A glikogén-foszforiláz (kofaktora B₆-vitamin) foszforilációs reakcióval hasítja a glükóz-1-P-t addig, amíg csak 4 terminális glükózmaradék nem marad az elágazáson (amit limit-dextrinnek neveznek),
• Az α-1,6-glikozidos kötések hasítása:
• Első lépés: Glikoziltranszferáz (vagy 4-α-D-glükanotranszferáz): Az ág 4 megmaradt glükózmaradványából 3-mat átvisz egy közeli ágra,
• Második lépés: Glükozidáz (vagy amilo-α-1,6-glükozidáz): Hidrolízis útján lehasítja a megmaradt glükózegységet (alfa-1,6 kötés) az ágról → nem foszforilált, szabad glükózmolekulák és egy lineáris glikogénlánc felszabadulása.

A glikogén egy részét nem a glikogén-foszforiláz és a lebontó enzimek, hanem a lizoszómákban a lizoszomális alfa-glükozidáz bontja le. Ennek az enzimnek a hiánya Pompe-kórhoz (glikogénraktározási betegség II) vezet.

A Cori-betegség a glikogén tárolási zavar egy típusa (III. típus), amelyet az alfa-glükozidáz hiánya okoz.

A McArdle-kór a glikogénraktározási betegség, amelyet a vázizomzat glikogén-foszforiláz deficienciája jellemez.

2) Glükóz felhasználás

• A glikogenolízist után a foszfoglükomutáz (izomeráz) a glükóz-1-P-t glükóz-6-P-vé alakítja át,
• Izomban:
• A glükóz-6-P azonnali metabolizációja testmozgás közben (glikolízis),
• Hexokináz: A szabad glükózt glükóz-6-P-vé alakítja át,
• Májban: Glükóz-6-foszfatáz: Glükóz-6-P → szabad glükóz → glükóz felszabadulása a szisztémás keringésbe → plazma glükózszint ↑.

A glikogenolízis sebességét meghatározó enzim a glikogén-foszforiláz.

A glikogénraktározási betegségeket a glikogenolízis öröklött enzimhiányai okozzák, amelyek a normál vagy kóros szerkezetű glikogén felhalmozódását eredményezik a vázizomzat és a máj sejtjeiben, a szervezet fő glikogénraktáraiban.

Reguláció

• A glikogén-anyagcserét elsősorban hormonok (pl. inzulin, glukagon, adrenalin) szabályozzák,
• A vázizomzatban a glikogén-anyagcsere alloszterikusan is szabályozható (pl. ATP, AMP, Ca²⁺),
• A szabályozás a kulcsfontosságú szabályozó enzimek foszforilációján és defoszforilációján alapul, amelyek a következők:
• Glikogén-szintetáz (glikogenezis): Aktív, ha defoszforilálódik
• Glikogén-foszforiláz (glikogenolízis): Aktív, ha foszforilálódik,
• Glikogén-foszforiláz-kináz: Az inaktív glikogén-foszforiláz aktív glikogén-foszforilázzá történő átalakításához a foszforiláz-kináz enzim általi foszforiláció szükséges.

Hormonreguláció

Allosztérikus reguláció

• Az izomkontrakció növeli az intracelluláris kalciumszintet → ↑ kalmodulin:
• Aktiválja a glikogén-foszforiláz-kinázt, amely foszforilációval aktiválja a glikogén-foszforilázt,
• Nettó hatás: Fokozott glikogenolízis (azonnal elérhető új glükóz a metabolizációhoz).

Ezek a regulációs folyamatok csak a vázizomzatban zajlanak, a májban nem.