A diabetes mellitus

Klasszifikációk

A diabetes mellitus (DM) olyan anyagcsere-betegségek csoportját jelöli, amelyeket a krónikus hiperglikémia jellemez. A két leggyakoribb forma az 1. típusú (1DM) és a 2. (2DM) típusú diabetes mellitus. Az 1DM egy autoimmun folyamat eredménye, amely során az inzulintermelő β-sejtek elpusztulnak, abszolút inzulinhiányt eredményezve. A jóval gyakoribb 2DM jelentős összefüggést mutat a genetikai tényezőkkel, illetve az elhízással és a mozgásszegény életmóddal. A 2-es típusú cukorbetegséget az inzulinrezisztencia (a perifériás sejtek inzulinra adott elégtelen reakciója) és a hasnyálmirigy β-sejtjeinek diszfunkciója (károsodott inzulinszekréció) jellemzi, amely relatív inzulinhiányhoz vezet. A cukorbetegségnek ez a formája általában évekig tünetmentes. Azonban a krónikus hiperglikémiával társuló rendellenes anyagcsere (prediabetikus állapot vagy károsodott glükóz-intolerancia) mikro- és makrovaszkuláris károsodásokat okoz, amelyek végül kardiovaszkuláris, vese-, retina- és neurológiai szövődményeket eredményeznek. Ezenkívül a 2DM betegeknél gyakran más állapotok (pl. hipertenzió, diszlipidémia, elhízás) is jelen vannak, amelyek növelik a szív-érrendszeri betegségek (pl. ACS) kockázatát.

Az 1-es és 2-es típusú diabetes mellitus krónikus, progresszív jellege miatt átfogó kezelési megközelítésre van szükség. Az 1-es típusú cukorbetegség egyetlen kezelési stratégiája az inzulinpótló kezelés; a betegeknek meg kell tanulniuk az öninjekciózást és koordinálni a szénhidrát bevitelt. A 2-es típusú diabetes mellitus kezelésének elsődleges célja a glükóz metabolizmus normalizálása és a kockázati tényezők (pl. hipertenzió) kezelése. Elméletileg a testsúly normalizálásának, a fizikai aktivitásnak és a kiegyensúlyozott étrendnek elegendőnek kellene lennie ahhoz, hogy megakadályozza a cukorbetegség megnyilvánulását prediabetikus betegeknél, vagy késleltesse a betegség progresszióját a cukorbetegeknél, de ezek az általános intézkedések önmagukban ritkán járnak sikerrel. Az optimális glikémiás kontroll érdekében gyakran szükséges orális antidiabetikus gyógyszerekkel és/vagy inzulin injekciókkal történő kezelés.

Klasszifikáció a WHO és az American Diabetes Association (ADA) alapján

• 1. típus: Korábban inzulinfüggő (IDDM) vagy fiatalkori diabétesz mellitus néven is ismert volt,
• Autoimmun diabétesz (1A típus),
• LADA: Látens autoimmun cukorbetegség felnőtteknél, a cukorbetegség egyik változata, amelyet az 1-es típusú (autoimmun) cukorbetegség késői megjelenése jellemez, és amelyet gyakran tévesen 2-es típusú cukorbetegségnek azonosítanak
• Idiopátiás (1B): A patogenezis nem világos; autoantitestek nincsenek. Úgy tűnik, hogy az 1B típus erős örökletes komponenssel rendelkezik,
• 2. típus: Korábban nem inzulinfüggő (NIDDM) vagy felnőttkori diabétesz mellitus néven is ismert volt,
• Gesztációs diabétesz: Terhesség alatt diagnosztizált glükóz tolerancia romlása; az anya és a magzat morbiditásának fokozott kockázatával jár,
• A diabétesz egyéb típusai:
• Genetikai hibák a β-sejt funkcióban: MODY (fiatalkorban manifesztálódó diabetes),
• Az autoszomális domináns örökletes diabetes mellitus különböző formái, amelyek 25 éves kor előtt jelentkeznek, és nem köthetők elhízáshoz vagy az autoantitestek termeléséhez,
• 6 szubtípusa van, amelyek közül a leggyakoribb a MODY II és a MODY III,
• A glükokináz gén és a hepatocita nukleáris faktor-1-α genetikai hibái okozzák,
• Az összes többi altípussal ellentétben a MODY II nem jár a mikrovaszkuláris betegségek megnövekedett kockázatával; a stabil hiperglikémia és a krónikusan megemelkedett HbA1C szint ellenére diétával önmagában is kezelhető,
• Minden más altípus orvosi kezelést igényel, akár inzulinnal, akár szulfonilureákkal,
• Genetikai deffektek az inzulin funkciókban,
• Az exokrin hasnyálmirigy betegségei,
• Endokrinopátiák: Cushing-szindróma, akromegália,
• Gyógyszer által kiváltott cukorbetegség: Pl. kortikoszteroidok,
• Fertőzések (pl. kongenitális rubeola infekció),
• Glükokortikoid terápia (szteroid cukorbetegség),
• Ritka immunológiai betegségek: Stiff-person szindróma.

Diabetes mellitusra kell gyanakodni azoknál a betegeknél, akiknél visszatérő cellulitisz, kandidiázis, dermatofitás fertőzések, gangréna, tüdőgyulladás (különösen a tuberkulózis reaktivációja), influenza, húgyúti fertőzések, oszteomielitisz és/vagy vaszkuláris demencia fordul elő.

Patofiziológia

Normál inzulin funkciók

• Szekréció: Az inzulin a Langerhans-szigetek β-sejtjeiben szintetizálódik. A proinzulin (az inzulin prekurzor molekulája) hasadása során C-peptid (összekötő peptid) és inzulin keletkezik, amely két peptidláncból (A- és B-lánc) áll,
• Hatás: Az inzulin egy anabolikus hormon, amelynek számos anyagcsere hatása van a szervezetben, elsősorban az energiatartalékok létrehozásához (a tápanyagok sejtes felvétele és anyagcseréje) és a glikémiás szabályozáshoz járul hozzá,
• Szénhidrát-anyagcsere: Az inzulin az egyetlen hormon a szervezetben, amely közvetlenül csökkenti a vércukorszintet. Serkenti a glükóz felvételét a sejtekbe és a glikogéntermelést; gátolja a glikogenolízist és a glükoneogenezist,
• Fehérje-anyagcsere: Az inzulin gátolja a proteolízist, serkenti a fehérjeszintézist, és serkenti az aminosavak sejtszintű felvételét,
• Lipidanyagcsere: Fenntartja a zsírraktárat és antiketogén hatású. Serkenti a zsírsavak felvételét a sejtekbe és a lipogenezist. Gátolja a lipolízist és a szabad zsírsavak β-oxidációját a májban,
• Elektrolitszabályozás: Serkenti az intracelluláris káliumfelhalmozódást. Közvetlenül serkenti a Na⁺/K⁺-ATPázt és elősegíti az intracelluláris alkalózist, csökkenti a foszfátszintet (a glükóz a sejtben lévő foszfáthoz kötődik) és serkenti a magnézium felvételét a sejtekbe.

1. típusú DM

• Genetikai fogékonyság,
• Környezeti okok (gyakran korábbi infekció következménye),
• Autoimmun válasz autoantitestek termelésével (pl. anti-glutaminsav-dekarboxiláz antitest (Anti-GAD)), amelyek az inzulint termelő sejteket célozzák meg → az inzulint termelő β-sejtek progresszív pusztulása a hasnyálmirigy-szigeteken autoreaktív T-sejtek által → csökkent glükózfelvétel a szövetekben,
• Abszolút inzulinhiány → hiperglikémia.

2. típusú DM

Mechanizmus

• Perifériás inzulinrezisztencia: A sejtek képtelenek megfelelően reagálni az inzulinra, ami gátolja a véráramból a glükózfelvételt és az anabolikus anyagcserét,
• Számos genetikai és környezeti tényező:
• Centrális obezitás → a szabad zsírsavak megnövekedett plazmaszintje → az inzulinfüggő glükózfelvétel károsodása a hepatocitákban, a miocitákban és az adipocitákban,
• A máj glikogenolízisének és glükoneogenezisének inzulinfüggő inhibíciójának hiánya elősegíti a hiperglikémiát,
• Fokozott szerin-kináz aktivitás a májban, a zsír- és vázizomsejtekben → az inzulinreceptor-1 szubsztrát (IRS-1) foszforilezése → az IRS-1 PI3K iránti affinitása ↓ → a GLUT4-csatornák csökkent expressziója → glükózfelvétel ↓
• Pancreaticus β-sejt diszfunkció: A pro-amilin (sziget-amiloid-polipeptid) akkumulációja a hasnyálmirigyben → endogén inzulinszintézis ↓ (az a pontos mechanizmus, amellyel a pro-amilin-aggregátumok csökkentik az inzulintermelést, nem teljesen ismert).

Progresszió

• Kezdetben az inzulin rezisztenciát az inzulin és az amilin szekréciójának fokozása kompenzálja,
• A betegség folyamán az inzulinrezisztencia előrehalad, míg az inzulinszekréciós képesség csökken.
• Az izolált posztprandiális hiperglikémiával járó károsodott glükóztolerancia időszakát követően a cukorbetegség éhgyomri hiperglikémiával nyilvánul meg.

Komplikációk

Diabéteszes nefropátia

• >10 éves cukorbetegségben látható,
• Patofiziológia: Krónikus hiperglikémia → a bazálmembrán nem enzimes glikációja → fokozott permeabilitás és a bazálmembrán megvastagodása, valamint a vas efferens rigiditása → hiperfiltráció (GFR ↑) → intraglomeruláris nyomás növekedése → progresszív glomeruláris hipertrófia, veseméret növekedése és glomeruláris hegesedés (glomerulosclerosis) → filtrációs kapacitás ↓,
• Patológia:
• Mezangiális expanzió,
• A glomeruláris bazálmembrán megvastagodása:
• Diffúz hialinizáció (leggyakoribb) vagy,
• Patognomikus noduláris glomeruloszklerózis (Kimmelstiel-Wilson léziók),
• Glomeruláris kapilláris hipertenzió és hiperfiltráció → mezangiális mátrix ↑ → eozinofil hialin tömegek felhalmozódása a glomeruláris kapilláris hurok területén,
• Fokozatosan felemészti a teljes glomerulust → hipofiltráció (GFR ↓),
• Tünetek:
• Gyakran tünetmentes; a betegek habos vizeletről panaszkodhatnak,
• Progresszív diabéteszes veseelégtelenség jeleivel és az urémia kockázatával (pl. urémiás polineuropátia),
• Hipertenzió,
• Vizeletvizsgálat: Proteinuria,
• Kezdetben mérsékelt albuminuria (mikroalbuminuria),
• Végül jelentős albuminuria (makroproteinuria): Nefrotikus szindróma alakulhat ki.

A mikroalbuminuria a diabéteszes nefropátia legkorábbi klinikai jele. Az albuminuria mértéke korrelál a szív- és érrendszeri betegségek kockázatával.

Diabéteszes retinopátia

A retina érbetegsége, amely a krónikus cukorbetegség egyik tünete lehet. A diabéteszes retinopátia nem proliferatív, proliferatív és diabéteszes makulopátiára csoportokra osztható. A látásvesztés jellemzően a legtöbb esetben 20-30 évvel a DM kezdete után következik be, de esetenként akut látásvesztés is előfordulhat retinaleválás, üvegtesti vérzés vagy makulaödéma következtében.

Diabéteszes neuropátia

Disztális szimmetrikus polineuropátia

• A krónikus hiperglikémia az axonális fehérjék glikációját okozza → progresszív szenzomotoros neuropátia,
• Tünetei:
• Korai tünetek: Progresszív szimmetrikus érzéskiesés, paresztéziák (pl. égő láb) a disztális alsó végtagokban,
• Kései tünetek: Nyugalmi és éjszakai fájdalom (fájdalmas diabéteszes neuropátia), de csökken a fájdalomérzékelés, motoros gyengeség és az areflexia jelentkezik,
• Speciális típusok:
• Mononeuropátiák:
• Kraniális mononeuropátia: A III. agyideg a leggyakrabban érintett → a diabéteszes idegbénulás szemfájdalommal, diplopiával, ptózissal és a szem adduktivitásának elvesztésével jár (a pupillák kímélve vannak); a VI. és IV. agyidegek mononeuropátiája is előfordulhat,
• Perifériás mononeuropátia: Gyakran érintettek a n. medianus, a n. ulnaris és a n. peroneus communis,
• Mononeuropátia multiplex: Aszimmetrikus neuropátia, amely számos perifériás és agyideget érint,
• Diabéteszes truncalis neuropátia: A törzset érintő, intercostalis idegek neuropátiája,
• Diabéteszes lumbosacralis plexopátia: Súlyos mély combfájdalom, valamint a comb és a csípő izmainak gyengesége és sorvadása jellemzi,

Autonóm neuropátia

• Urogenitális rendszer: Erektilis diszfunkció (leggyakoribb),
• Hólyag diszfunkció: Vizelet retenció, inkomplett hólyag ürülés, hólyag disztenzió, inkontinencia,
• Kardiovaszkuláris: Silent angina, ortosztatikus hipotenzió, tartós sinus tachycardia, aritmiák,
• Gasztrointesztinális rendszer: Gasztroparézis (késleltetett gyomorürülés, étkezés utáni hipoglikémia kockázata; hányinger, puffadás, étvágytalanság, korai jóllakottság), hasmenés, székrekedés, inkontinencia,
• Egyebek: Hipoglikémia kockázata a hormonális ellenreguláció hiánya miatt (kortizol, glukagon és katekolaminok miatt), verejtékmirigy-, pupilla diszfunkció.

Diabéteszes láb

• Tünetek:
• Neuropátiás diabéteszes láb: Meleg, száraz bőr, a pulzus tapintható,
• Iszkémiás, diabéteszes láb: Hűvös, sápadt láb, tapintható pulzus nélkül,
• Komplikációk:
• Malum perforans: Fájdalommentes neuropátiás fekélyek (általában a láb plantáris nyomáspontjain helyezkednek el: a lábközépcsontok feje vagy a sarok felett),
• A fekélyek másodlagos fertőzése cellulitiszhoz és akut vagy krónikus oszteomielitiszhez vezethet,
• Diabéteszes neuropátiás artropátia (Charcot-láb): Az ízületek és a csontok deformációja.

Hiperglikémiás krízisek

Az akut hiperglikémia vagy magas vércukorszint lehet a diabetes mellitus kezdeti megjelenése vagy egy másik betegség során fellépő szövődmény is egyben. A nem megfelelő inzulinpótlás (pl. a kezelés be nem tartása) vagy a fokozott inzulinigény (pl. akut betegség, műtét vagy stressz idején) akut hiperglikémiához vezethet. A diabéteszes ketoacidózis patofiziológiája alapján, amely gyakrabban fordul elő 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, nem áll rendelkezésre inzulin a lipolízis elnyomására, ami ketonképződéshez és acidózishoz vezet. A hiperozmoláris hiperglikémiás állapotban, amely gyakoribb a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, még mindig rendelkezésre áll némi inzulin, így minimális vagy egyáltalán nincs ketonképződés. Mind a DKA, mind a HHS klinikai jellemzői közé tartozik a poliuria, a polidipszia, a hányinger és hányás, a volumen depléció (pl. száraz szájnyálkahártya, csökkent bőr turgor), és végül a mentális állapot megváltozása, eszméletlenség. A DKA egyedi jellemzői közé tartozik az, ha a beteg lehelete gyümölcsillatú, a hiperventilláció és a hasi fájdalom. HHS-ben jellemzően szélsőségesebb volumencsökkenés jelentkezik, mint a DKA-ban. Mind a DKA, mind a HHS kezelésének fő pillére elsősorban az intravénás folyadékpótlásból, elektrolitpótlásból és inzulinterápiából áll.

Diabéteszes ketoacidózis

Ozmotikus diurézis és hipovolémia

• Az inzulin általában növeli a glükóz sejtek általi felvételét a vérből,
• A DKA inzulinhiányos állapotában hiperglikémia lép fel. A hiperglikémia viszont az ozmotikus diurézis révén progresszív volumen csökkenéshez vezet,
• Inzulinhiány → hiperglikémia → hiperozmolaritás → ozmotikus diurézis és elektrolitveszteség → hipovolémiás állapot.

A DKA következtében kialakuló hipovolémiás vese-perfúziós csökkenés akár akut veseelégtelenséghez is vezethet.

Magas AG metabolikus acidózis

• Az inzulinhiány a lipolízist is fokozza,
• Metabolikus acidózis alakul ki, mivel a lipolízis során keletkező szabad zsírsavak ketonokká alakulnak, amelyek közül kettő savas (béta-hidroxi-vajsav > acetoacetát),
• A savas ketonok puffereként reakcióba lépnek a plazma bikarbonáttal. A magas AG metabolikus acidózis tehát a DKA jellemzője,
• Inzulinhiány ↑ → lipolízis ↑ → szabad zsírsavak → hepatikus ketontermelés (ketogenezis) → ketózis → bikarbonát-fogyasztás (pufferként) → anion gap metabolikus acidózis.

Intracelluláris K⁺ hiány

• A hiperglikémiás hiperozmolaritás következtében a K⁺ a vízzel együtt a sejtek belsejéből az extracelluláris térbe áramlik, és a vizelettel elvész,
• Az inzulin normális esetben elősegíti a sejtek K⁺ felvételét a sejtbe, de DKA-ban hiányzik, ami súlyosbítja a folyamatot,
• A szervezetben globális káliumhiány alakul ki, bár a plazma káliumszintje normális, vagy akár paradox módon emelkedett is lehet,
• Inzulinhiány → hiperozmolaritás → K⁺ kiáramlik a sejtekből + a K⁺ felvételét elősegítő inzulin hiánya → intracelluláris K⁺ hiány → globális K⁺ deficit a normális vagy akár emelkedett szérum K⁺ ellenére.

A diabéteszes ketoacidózis (DKA) legfontosabb tünetei a következők: Dehidráció, Kussmaul-légzés, hasi fájdalom/hányinger/hányás, gyümölcsös (acetonos) lehelet.

Hiperozmoláris hiperglikémiás állapot (HHS)

• Elsősorban a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeket érinti,
• A HHS patofiziológiája hasonló a DKA patofiziológiájához,
• A HHS-ben azonban a hasnyálmirigy még mindig termel egy kis mennyiségű inzulint, amely elegendő a DKA megelőzéséhez a lipolízis és ezáltal a ketogenezis elnyomása révén,
• A HHS-t a túlnyomó hiperglikémia és az ozmotikus diurézis következtében markáns dehidráció (és elektrolitveszteség) tünetei jellemzik.

Hipoglikémia

Áttekintés

• Cukorbetegeknél a hipoglikémia általában ≤70 mg/dl (≤3,9 mmol/l),
• 1. szint: 54-70 mg/dl vércukorszint,
• 2. szint: ≤54 mg/dl vércukorszint,
• 3. szint: Hipoglikémiás epizód megváltozott mentális állapottal vagy koordináció károsodással, amely kezeléséhez segítségre van szükség,
• Hipoglikémia nem cukorbetegeknél: A vércukorszint <55 mg/dl a hipoglikémia tüneteivel,
• Whipple-triász: Segít megerősíteni a hipoglikémia diagnózisát: (A Whipple-triász korábban az inzulinóma tüneteinek leírására szolgált.)
• Alacsony vércukorszint,
• Hipoglikémiára utaló jelek vagy tünetek,
• A tünetek enyhülése, ha a vércukorszint a kezelés után emelkedik.

Gyógyszertan

Az antidiabetikumok (az inzulin kivételével) olyan farmakológiai szerek, amelyeket a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére alkalmaznak. Ha az életmód változtatás (súlycsökkentés, étrend módosítás, testmozgás) nem korrigálja kellőképpen az HbA1C szintet (célszint: ∼7%), meg kell kezdeni az antidiabetikus gyógyszerekkel végzett farmakológiai terápiát. Ezek a gyógyszerek hatásmechanizmusuk szerint inzulininotróp vagy nem inzulininotróp osztályokba klasszifikálhatók, melyeket mono- vagy kombinált terápiában is rendelkezésre állnak; az utóbbi két (vagy ritkábban három) antidiabetikumot és/vagy inzulint tartalmaz. A 2-es típusú cukorbetegekben szenvedő valamennyi beteg számára a metformin a legmegfelelőbb gyógyszer. Ez a gyógyszer jótékony hatással van a glükóz anyagcseréjére, és elősegíti a fogyást, de legalábbis a súly stabilizálódását. Számos tanulmány bebizonyította, hogy a metformin csökkentheti a mortalitást és a szövődmények kockázatát. Ha a metformin kontraindikált, nem tolerálható, vagy nem szabályozza kellő mértékben a vércukorszintet, akkor egy másik osztályú antidiabetikum alkalmazandó. A legtöbb antidiabetikum nem ajánlott, vagy körültekintően kell alkalmazni közepes vagy súlyos veseelégtelenségben vagy más jelentős társbetegségben. Az orális antidiabetikumok nem ajánlottak terhesség vagy szoptatás alatt.

Orális antidiabetikumok

Farmakodinámia

• Inzulinotrop szerek: Stimulálják a β-sejteket → inzulin szekréció ↑
• Glükóz-independens: Az inzulin a vércukorszinttől függetlenül is kiválasztódik, még akkor is, ha a vércukorszint alacsony → hipoglikémia kockázata ↑
• Ide tartoznak a szulfonilureák és a meglitinidek,
• Glükóz-dependensek: Az inzulin szekrécióját a megemelt vércukorszint stimulálja (posztprandiálisan). Ezek a szerek a (reziduális) β-sejt funkcióktól függenek,
• Ide tartoznak a GLP-1 agonisták és a DPP-4 inhibitorok,
• Nem inzulinotrop szerek: Ezek a szerek nem függenek a β-sejtek funkcióitól, vagyis az inzulin termeléstől, vagyis hatékonyak effektív endokrin funkciók nélkül is,
• Ide tartoznak a biguanidok (metformin), az SGLT-2 inhibitorok, a tiazolidéndionok és az α-glükozidáz inhibitorok.

A szulfonil ureák alkalmazásakor fordul elő legtöbbször hipoglikémia. Az összes többi hatóanyag monoterápiás alkalmazása nem jár együtt a hipoglikémia jelentős kockázatával.

Gyakori kontraindikációk

• Terhesség és szoptatás: Minden antidiabetikum kontraindikált,
• Veseelégtelenség: Ha a GFR <30 ml/perc, az adható antidiabetikumok közé tartoznak a DPP-4 inhibitorok inkretin mimetikumok, a meglitinidek és a tiazolidéndionok.

Az inzulin

A glükóz celluláris és inzulin-mediált felvétele

• Ld. "Glükóz abszorpció".

Inzulinfunkciók és metabolikus hatások

• Az inzulin a szervezet különböző szöveteiben (pl. máj, vázizomzat, zsírszövet, sejtmembránok) található inzulin-receptorokhoz (a tirozinkináz receptor egy típusa) kötődik,
• A célszövetekben az inzulin anabolikus hormonként hat.

Farmakokinetika

• Növeli az inzulin felszívódási idejét:
• Hideg bőr: A hideg hőmérséklet érszűkületet vált ki, ami jelentősen csökkenti a véráramlást az injekció beadásának helyén,
• Obezitás: Az obezitás rontja a szubkután szövetek vérellátását,
• Perifériásabb beadási hely: Például a comb bőréből sokkal lassabb a felszívódás a hasba adott inzulinhoz képest,
• Felületes szubkután injekció: A bőr mélyebb rétegeiben több hajszálér található, ami növeli a felszívódás sebességét,
• Csökkenti az inzulin felszívódási idejét:
• Manipulatív terápia (pl. masszázs): Növeli a perfúziót,
• Mély szubkután injekció,
• Injekció a köldök körüli hasi bőrbe.