Szignáltranszdukciónak nevezzük az a folyamatot, amely során az extracelluláris szignálok intracelluláris szignálokká alakulnak át. Ennek során egy szignálmolekula (ligandum; first messenger) eléri a célsejtjét és egy specifikus receptorhoz kötődik. Ez aktiválja az intracelluláris enzimeket és molekulákat (second messenger), amely ismét specifikus reakcióhoz vezet, beindítva a szignalizációs kaszkádot. A kaszkád során, a jelerősítés (szignál amplifikáció) révén minden lépésében többszörösére növekszik a jelzőmolekulák száma.

Receptoriális szignál transzdukció

Az extracelluláris messengereknek egy receptorhoz kell kötődniük, hogy hatásukat kifejtsék. A lipofil messengerek átjuthatnak a sejtmembránon és kötődhetnek az intracelluláris receptorokhoz, míg a hidrofil messengerek a sejtmembrán lipofil tulajdonságai miatt nem; ezért a hidrofil hírvivők általában a foszfolipid membránba integrált receptorokra hatnak, amelyek az extracelluláris hírvivő jelét intracelluláris jellé alakítják.

Terminológia

Szignál: Jel,
Receptor: Szűkebb értelemben jelfogó, tágabb értelemben olyan fehérjék, amelyek specifikus ligandumok megkötésével fogadják kívülről érkező szignálokat, ezáltal intracelluláris jelátviteli (szignalizációs) kaszkádot indítanak el,

Sejtfelszíni receptorok (membrán receptorok): A foszfolipid membránban helyezkednek el (pl. G-fehérjéhez kapcsolt receptorok),
Intracelluláris receptorok: A sejt belsejében helyezkednek el (pl. szteroid receptorok),

Nukleáris receptorok (ligand-függő transzkripciós faktorok): A sejt belsejében ható intracelluláris receptorok,

Ligand (first messenger): Kémiai hírvivő, amely specifikusan kötődik egy receptorhoz (pl. fehérjék, szteroidok, hormonok, neurotranszmitterek, kis szerves molekulák, mint a nitrogén-monoxid),
Second messenger: Kis molekulák csoportja (pl. cGMP, IP₃, Ca²⁺), amelyek az intracelluláris szignalizációt extracelluláris ingerré alakítják. Intracellulárisan szabadulnak fel egy receptorhoz kötött ligand (first messenger) hatására,
Szignalizációs kaszkád: Az egyes szignalizációs lépések egymásra épülése a szignalizációs útvonalon,
Szignál amplifikáció: A szignalizációs molekulák számának növelése a szignalizációs kaszkád minden lépésében (pl. egy aktivált enzim több ezer second messengert képes szintetizálni),

1. táblázat: A hormonok jelátviteli útjainak áttekintése.
Szignál transzdukciós út			Ligand (példa)
Sejtfelszíni receptorok	Intracelluláris receptorok		Szteroid hormonok: Kortizol, aldoszteron, progeszteron, ösztrogén, tesztoszteron, Pajzsmirigyhormonok: T3, T4, D-vitamin,
	G-protein kapcsolt receptorok		Katekolaminok, acetilkolin, szerotonin, Szekretin, glukagon,
	Ligand-kapuzott ioncsatornák		Acetilkolin, GABA,
	Enzim-kapcsolt receptorok	Receptor tirozin kinázok (MAPK út)	Növekedési hormonok (IGF-1, FGF, PDGF, EGF), Inzulin,
	Enzim-kapcsolt receptorok	Receptor szerin/treonin kinázok	TGF-β (citokin),
Nem receptor tirozinkinázok (JAK/STAT út)			Hematopoetikus citokinek: G-CSF, EPO, trombopoietin (TPO), Immunmoduláló citokinek: IL-2, IL-6, IFN, Prolaktin, GH,
Szekunder hírvivők		cAMP	Hipotalamikus hormonok: GHRH, CRH, vazopresszin (V2 receptor), Hipofízis hormonok: TSH, ACTH, FSH, LH, MSH, Egyéb hormonok: PTH, kalcitonin, glukagon, hisztamin (H₂-receptor), hCG,
		cGMP	ANP, BNP, EDRF (NO),
		IP₃ és DAG	Hipotalamikus hormonok: TRH, GnRH, Hipofízis hormonok: Oxitocin, ADH (V₁ receptor), Hisztamin (H₁-receptor), angiotenzin II, gasztrin.

Receptorok

2. táblázat: A receptortípusok áttekintése.
Receptor típus		Ligand (példa)
Intracelluláris receptor		Glükokortikoidok,
Sejtfelszíni receptorok	G-protein kapcsolt receptorok	Katekolaminok,
	Tirozin kináz receptorok	Inzulin,
	Kináz asszociált receptorok	Növekedési hormon,
	Receptor szerin/treonin kinázok	TGF-β,
	Egyéb enzim-kapcsolt receptorok	Pitvari natriuretikus peptid (ANP),
Ligand kapuzott ioncsatornák		Acetilkolin (ACh),

Intracelluláris receptorok

Áttekintés

Definíció: Olyan receptorok, amelyek a sejten belül találhatók.
Példák:

IP₃-receptor: Az endoplazmatikus retikulumban található,
Nukleáris receptorok: Ligandumfüggő transzkripciós faktorok, amelyek a nucleuson belül fejtik ki hatásukat,

Lokalizáció:

Citoszol: pl. glükokortikoid receptor, mineralokortikoid receptor. A ligand megkötése után a receptorok receptor-ligand komplexként vándorolnak a sejtmagba,
Nucleus: pl. pajzsmirigy hormon receptor. A nucleusban található receptorok közvetlenül a DNS-hez kötődnek,

Aktiváció:

A lipofil hormon átdiffundál a foszfolipid membránon,
A ligand és a receptor komplexet alkot,
A ligand-receptor komplex kötődik a magban található ligandreaktív elemekhez → transzkripció.

Példák a ligandokra:

Kortizol,
Aldoszteron,
Tesztoszteron,
Ösztrogén,
Progeszteron,
Tiroxin, trijódtironin,
D-vitamin.

Membrán receptorok

A sejtfelszíni receptoroknak három típusa van, ezek a G-protein-kapcsolt receptorok, az enzimekhez kapcsolt receptorok és a ligand-kapuzott ioncsaotnrák.

G-protein-kapcsolt receptorok

Leírás: A G-fehérje kapcsolt receptorok olyan polipeptidek, amelyek hétszer érik át a plazmamembránt (ezáltal nyerték el a hét transzmembrán régióval rendelkező vagy szerpentinreceptor nevet). Több mint 1500 receptor tartozik ebbe a csoportba. A ligand kötését követően a receptor intracelluláris guanozin-trifoszfát- (GTP-) kötőfehérjéhez kapcsolódik. Alapszinten ezek a G-fehérjék guanozin-difoszfátot (GDP) tartalmaznak. A receptor-ligand komplex interakciót követően a G-fehérje a GDP-t GTP-re cserélve aktiválódik. A downstream jelátvitel során cAMP és inozitol-1,4,5-trifoszfát (IP3) generálódik, amelyet követően az utóbbi kalciumfelszabadulást indukál az ER-ből,
Példák a ligandokra: Katekolaminok, a hipofízis mellső lebenyének hormonjai (ACTH, LH, FSH, TSH, TSH), glukagon,
Receptor struktúra:

Hét transzmembrán hélixszel rendelkezik,
A ligandumok kötőhelyei az extracelluláris régiókban vagy a hélixek között találhatók,
Van egy intracelluláris kötőhelye a G-protein számára,

G-protein: A "G-fehérje" vagy "guanin-nukleotid-kötő fehérje" kifejezés a GTP/GDP kötéséből ered,

Három alegységből álló heterotrimer fehérje:

α-alegység:

A GDP-t inaktív állapotban, a GTP-t aktív állapotban köti meg,
GTPáz aktivitás: A GTP-t GDP-re és foszfátra hidrolizálja, ezáltal megszünteti az α-alegység aktivitását,

β-alegység: Stabil komplex a γ-alegységgel,
γ-alegység: Stabil komplex a β-alegységgel a sejtmembránban lévő lipidhorgonnyal,

Aktivációs elv:

Az extracelluláris ligand megkötése konformációs változást okoz a receptorban,
A receptor intracellulárisan kötődik a G-fehérjéhez,
Az aktivált G fehérje GDP helyett GTP-t köt,
A G fehérje három alegysége disszociál egy β és γ alegységekből és az α alegységből álló komplexben,

GTPáz: Egy kis G-fehérje, amely csak egy α-alegységből áll. Függetlenül hidrolizálja a GTP-t GDP-re és foszfátra,

Effektor molekulák:

Aktiválás: A G-fehérje α-alegysége által,
Funkció: Szekunder hírvivő anyagok szintézise (lásd alább) attól függően, hogy melyik G-fehérje kapcsolódik a receptorhoz,

G_q: Stimulálják a foszfolipázt C-t,
G_s: Stimulálják az adenliát-ciklázt,
G_i: Gátolják az adenliát-ciklázt.

3. táblázat: A receptortípusok és a hozzájuk kapcsolódó G-fehérjék.
Receptortípusok és a hozzájuk kapcsolódó G-fehérjék.				Fő hatás
	G_q protein	G_s protein	G_i protein	Fő hatás
Szimpatikus α	α-1,	-	α-2,	α-1: Növeli az összehúzódást: Vaszkuláris simaizom, M. dilatator pupillae, A húgyhólyag és a bél záróizmai, α-2: Gátolja: Adrenerg aktiváció, Inzulin felszabadulás a hasnyálmirigyben, Lipolízis a zsírszövetben, Víztiszta folyadék termelése a corpus ciliaréban, Indukálja: TCT aggregáció,
Szimpatikus β	-	β-1, β-2, β-3,	-	β-1, Növeli: Perctérfogat (HR ↑), Kontraktilitás, Renin szekréció, Lipolízis, β-2, Növeli: Vazodilatáció és perfúzió, Lipolízis, Inzulin szekréció, Glikogenolízis, Humor aquosus termelés, Hipokalémia (celluláris K⁺ felvétel ↑), Csökkenti a simaizomzat tónusát: Bronchusok (bronchodilatáció), Méh (tokolízis), β-3, Növeli: Lipolízis, Termogenezis a vázizomzatban, Simaizom relaxáció a hólyagban,
Paraszimpatikus M	M₁, M₂,	-	M₂,	M₁: Segíti a kognitív funkciókat, Serkenti az enterális idegrendszert, M₂: Csökkenti: Pulzusszám, Pitvari kontraktilitás, M₃: Növeli: Izomtónus: Hólyag, Bronchusok, M. sphincter pupillae (miózis), Corpus ciliare (akkomodáció), Exokrin mirigy szekréció: Könny, Veríték, Nyál, Gyomorsav, Bélperisztaltika, Inzulin szekréció, Endotél mediált vazodilatáció,
Hisztamin	H₁,	H₂,	-	H₁: Növeli: Mucus produkció az orrban és a bronchusokban, Vaszkuláris permeabilitás, Bronchokonstrikció, Viszketés, Fájdalom, H₂: Növeli a gyomorsav szekréciót,
Dopamin	-	D₁,	D₂,	D₁: Indukálja: Vasodilatáció a vese erekben, A striatum direkt útjának aktiválása, D₂: Szabályozza az agyi neurotranszmitter felszabadulást, Gátolja a striatum indirekt útját,
Vazopresszin	V₁,	V₂,	-	V₁: Növeli az érrendszeri simaizomzat tónusát, V₂: Növeli: Az aquaporin-2 upregulációja a vese gyűjtőcsatornáiban, Vízpermeabilitás és reabszorpció, vWF felszabadulás.

A G_s fehérjék aktiválják az adenil-ciklázt, míg a G_i fehérjék gátolják azt.

Receptor tirozin kinázok (RTK-k)

Leírás: A receptor-tirozin-kinázok olyan transzmembrán receptorok, amelyek általában a ligandum által indukált dimerizáció és a citoplazmatikus tirozin-maradványok autofoszforilációja révén aktiválódnak, ami a downstream jelátviteli kaszkádok aktiválódását váltja ki,
Példa ligandok: Inzulin, növekedési faktorok (pl. EGF, IGF, FGF, TGF),
Receptor struktúra:

Extracelluláris domén,
Egyetlen transzmembrán domén,
Intracelluláris domén tirozin-kináz aktivitással,

Aktivációs elv:

A ligandnak az extracelluláris doménhez való kötődése a receptor dimerizációját eredményezi,
A két szomszédos tirozin-kináz domén tirozin-maradványokra foszforilálja egymást (autofoszforiláció),
Fokozott kinázaktivitás az autofoszforiláció révén,
Számos különböző SH2 doménnel rendelkező szignál transzdukciós molekula aktiválódik és kötődik a foszforilált tirozin maradványokhoz → számos jelátviteli út különböző effektorainak aktiválása,

Példák az effektorokra:

Foszfolipáz C,
Ras:

Monomer, membránhoz kötött GTPáz,
Az aktivált Ras további jelátviteli útvonalakat aktivál, mint például a mitogén-aktivált protein-kináz (MAPK) kaszkád → a sejtnövekedés és proliferáció célgénjeinek transzkripciója,
A Ras gének (KRas, HRas, NRas) protoonkogének,
Példák a Ras részvételével zajló jelátviteli útvonalakra: Inzulin, vérlemezke-eredetű növekedési faktor (PDGF).

Non-receptor tirozin kinázok

Példák a ligandokra: Növekedési hormon, prolaktin, eritropoetin, trombopoetin, citokinek (pl. G-CSF, IFN, IL-2, IL-6),
Receptor struktúra:

Membrán receptor tirozinkináz aktivitás nélkül,
A Janus kináz (JAK) családba tartozó tirozinkináz külön fehérjeként kapcsolódik a receptorhoz,

Aktivációs elv (hasonló a receptor-tirozin-kinázokhoz):

A ligandhoz való kötődés a receptor dimerizációjához vezet,
A JAK két szomszédos tirozin-kináz doménje foszforilálja egymást (autofoszforiláció) → a JAK aktiválódik,
A szignál proteinek (STAT-fehérjék) SH2-doménjeinek kötőhelyeinek kialakulása (a foszforilált tirozin-maradványokon),
A STAT fehérjéket a JAK foszforilálja és dimerizálja,
A STAT dimerek közvetlenül a sejtmagban fejtik ki hatásukat a JAK-STAT szabályozott gének transzkripciós faktoraként.

Receptor szerin/treonin kinázok

Példák a ligandokra: TGFβ (transzformáló növekedési faktor β),
Receptor struktúra: Két alegységből áll (I. és II. típusú receptorok), és mindegyik szerin/treonin kináz aktivitással rendelkezik,
Aktivációs elv:

A ligand kötődik,
Receptor oligomerizáció,
A II. típusú receptor aktiválja az I. típusú receptort,
Az I. típusú receptor foszforilálja a SMAD fehérjéket,
Az SMAD a célgének transzkripciós faktoraként szolgál.

Ligand kapuzott ioncsatornák

Leírás: Mivel a ligand-kapcsolt ioncsatornák legtöbb ligandja neurotranszmitter, itt csak rövid áttekintést adunk.
Példák a ligandokra: Acetilkolin, GABA, glutamát, IP₃,
Receptor struktúra: Sejtfelszíni receptorok, amelyek ioncsatornaként működnek,
Aktivációs elv (példa):

A ligand kötődik → konformációs változás,
A pórusnyitás lehetővé teszi az ionok (Na⁺, K⁺ Ca²⁺, Cl^-) mozgását a sejtmembránon keresztül,
Megváltozott membránpotenciál → gyors jelválasz.

Szekunder hírvívők
(Second messengers)

Ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) és protein-kináz A (PKA)

Leírás: Az adenilát-cikláz által adenozin-trifoszfátból (ATP) szintetizált second messenger. Sokféle fiziológiai funkcióval rendelkezik, beleértve a glukagonra, az inzulinra adott sejtes válaszok facilitálását és az autonóm szignalizációt. A patológiás hiperaktiváció (pl. bakteriális toxinok révén) számos hatást okoz, például az elektrolit-szekréció és a reszorpció károsodását,
cAMP szintézis:

A membránhoz kötött adenliát-cikláz szintetizálja ATP-ből,

Szignál amplifikáció: Egyetlen aktivált adenliát-cikláz enzim több ezer cAMP-molekulát képes szintetizálni,

Az adenliát-cikláz szabályozása a G-protein kapcsolt receptor G-protein típusától függ:

G_s-protein: Aktiválja az adenliát-ciklázt → cAMP ↑
G_i-protein: Gátolja az adenliát-ciklázt → cAMP ↓

A cAMP funkciója: A PKA aktiválása,
Protein kináz-A:

Enzimosztály: Szerin/treonin kináz,
Aktiváció: A cAMP a PKA katalitikus alegységeinek felszabadulásához vezet,
Mechanizmus: A PKA számos enzim aktivitását (aktiválását vagy inaktiválását) szabályozza a szerin- és treoninmaradékok foszforilezésével,
Degradáció: A cAMP-t a foszfodiészteráz bontja adenozin-monofoszfáttá (AMP),
Példa: Glikogén válasz a vércukor-koncentrációra,

Hipoglikémia → glukagon vagy adrenalin ↑ → GPCR aktiváció → cAMP ↑ → PKA aktiváció,

→ A glikogén-foszforiláz foszforilációja → aktiváció → fokozott glükóz mobilizáció a glikogén raktárakból,
→ A glikogén-szintetáz foszforilációja → inhibíció → glikogén képződés ↓

Ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP)

Leírás: Guanozin-trifoszfátból (GTP) származó nukleotid, aktiválja a függő protein kinázokat, úgy mint a retina fotoreceptor sejtjeiben a függő ioncsatornákat. Különböző hatásai pl. a vazodilatáció, a neuronok hosszú távú ingerlése,
cGMP szintézis: A cGMP-t a guanilát-cikláz (GC) szintetizálja a GTP-ből. A guanilát-cikláznak két alformája van:

Szolubilis GC: A NO aktiválja,
Membránhoz kötött GC: Extracelluláris ligand-kötéssel aktiválódik (pl. ANP, BNP),

A cGMP hatásai:

Aktiválja a cGMP-dependens protein kináz G-t a simaizomsejtekben → gátolja a Ca²⁺ kiáramlását a szarkoplazmatikus retikulumból → intracelluláris Ca²⁺ ↓ → simaizom relaxáció → vazodilatáció,
cGMP-függő ioncsatornák a retina fotoreceptor sejtjeiben (a fotoreceptorsejtek cGMP-szintje sötétben magas) → megőrzik a stimulálatlan állapotot → sötét áram,

Degradáció: Foszfodiészterázok (PDE) révén bomlik adenozin monofoszfátra (AMP) és guanozin monofoszfátra (GMP),

A cAMP vagy cGMP csökkenése összehúzódásokat okoz a simaizomokban. A PDE-gátlókat a pulmonális hipertenzió (PDE-4 gátló roflumilaszt) és az erektilis diszfunkció (PDE-5 gátló szildenafil) kezelésében alkalmazzák.

A szolubilis guanilát-ciklázt a nitrogén-monoxid aktiválja.

A cAMP és a cGMP molekuláit különböző típusú foszfodiészterázok bontják le és degradálják AMP-re, illetve GMP-re. A cAMP vagy a cGMP koncentráció csökkenése növeli az izmok tónusát. A PDE-gátlókat a pulmonális hipertenzió (PDE-4-gátló roflumilaszt) és a merevedési zavarok (PDE-5-gátló szildenafil) kezelésére használják.

Nitrogén monoxid

Leírás:

A nitrogén monoxid egy olyan illékony gáz, amely szabadon diffundál a sejtmembránon, így intra- és extracelluláris szignálmolekulaként is működhet,
A vérben való felezési ideje mindössze 2-30 másodperc,
Szintézise két, NADPH-függő reakció eredményeképp történik L-argininből, amelyet az endotél sejtekben levő nitrogén-oxid-szintetáz (eNOS) katalizál
Az eNOS-t számos faktor stimulálja (a NO nem tárolódik), többek között:

Fizikai hatások, pl. az artéria falra ható nyíróerők,
Az intracelluláris Ca²⁺-koncentráció növekedése az endotél sejtekben,
Neurotranszmitterek és neuropeptidek: pl. ACh, bradikinin, hisztamin, vazoaktív intesztinális peptid és P-anyag,

Funkció: A NO aktiválja a guanilát-ciklázt, ezáltal fokozza a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) szintézist, amely simaizom relaxációt és vazodilatációt vált ki.

IP₃ és DAG

Szintézis:

G_q aktiváció,
Foszfolipáz C aktiváció (egy enzim, amely hasítja a foszfolipideket),
A membránhoz kötött PIP2 (foszfatidil-inozitol-4,5-biszfoszfát) hasítása IP₃-ba (inozitol-trifoszfát) és DAG-ba (diacilglicerin),

Funkció:

A IP₃ (hidrofil) a citoplazmába diffundál → aktiválja az IP₃ receptorokat az endoplazmás retikulum membránján → Ca²⁺ felszabadulás az endoplazmás retikulumból az IP₃-kapcsolt Ca²⁺-csatornán át → intracelluláris Ca²⁺ koncentráció ↑ → simaizom kontrakció,
A DAG (lipofil) a membránban marad és aktiválja a protein (szerin/treonin) kináz C-t (PKC),

A PKC Ca²⁺-függő (az IP₃ által közvetített Ca²⁺ felszabadulástól függ),
Hatásmechanizmus: a szerin- és treoninmaradékok foszforilezésével szabályozza a különféle enzimek aktivitását, például szabályozó fehérjékét, amelyek befolyásolják a sejtek növekedését (aktin citoszkeleton) vagy differenciálódást (EGFR),
Példák a PKC hatására: Sejtnövekedés és szaporodás.

Ca²⁺, mint szekunder hírvívő

Elv:

Az intracelluláris Ca²⁺-szint általában nagyon alacsony,
A szekunder hírvivők (pl. IP₃) vagy depolarizáció hatására a Ca²⁺-csatornák megnyílnak a sejtmembránban vagy az endoplazmás retikulumban → Ca²⁺ koncentráció ↑
A Ca²⁺ hatása, különösen a kalmodulinnal (cAM) alkotott komplexként: A kalmodulin egy molekulája négy Ca²⁺-ionhoz kötődik → konformáció változás → a kalmodulin-függő kinázok/foszfatázok szabályozása, pl. CaM kináz III (fehérjeszintézis),

Példák a Ca²⁺-mediált hatásokra:

Glikogén szintézis ↓
Koleszterin szintézis ↓

Szignál transzdukció