Az eritrociták vagy vörösvértestek (vvt) a vérsejtek közül a leggyakrabban előfordulóbbak. A normális vörösvértestek bikonkáv alakúak (nagy felület/térfogat arány a gyors gázcseréhez) és hemoglobin tartalmúak, de nem rendelkeznek sejtmaggal vagy szervsejtekkel. A dizmorf vörösvértestek (pl. sarlósejtek, céltábla sejtek, szferociták) eltorzultak, és gyakran mögöttes betegség jelei. A hemoglobin (Hb) hem és globin alegységekből áll, ez felelős az oxigén és a szén-dioxid keringésben történő transzportjáért. A Hb képes olyan konformációs változásokra (pl. oxigenizáltságtól függően), amelyek az O₂/CO₂ kötésre vannak hatással (kötődés/leadás). A Hb hiány (vérszegénység), a Hb genetikai variánsai (pl. HbS, HbC) és bizonyos anyagok (szén-monoxid, methemoglobint képző nitrátok, cianid) befolyásolják a Hb az oxigén affinitást és transzportot, amely végül a szövetek oxigenizációjának csökkenését eredményezi (deszaturáció).

Eritrocita morfológia

A vese tubulusokban található ozmotikus stressz miatt irreguláris sejtfelszínekkel rendelkező vörösvérsejtek morfológiáit dizmorf vörösvértesteknek nevezzük. Látható a vizelet üledékelemzésén, ahol hasonlítanak a "Miki egér fülére".

Az eritrociták metabolizmusa

A vörösvértestek élettartama körülbelül 120 nap. Ez idő után a csontok és a lép retikuloendoteliális rendszerében található makrofágok fagocitálják a vörösvértesteket, és részeire bontják azokat.

Globin metabolizmus

A globin láncok felszabadulva aminosavakká alakulnak.

Hemoglobin metabolizmus

Folyamat: Hem (piros) → biliverdin (zöld pigment) → bilirubin (sárga pigment).

1. A hem a hemoxigenáz révén biliverdinné alakul:
• A folyamathoz NADPH + H⁺ szükséges,
• A folyamat során szén-monoxid (CO) szabadul fel,
• A felszabadult vas oxidálódik és a transzferrin megköti,
2. A biliverdint biliverdin reduktáz alakítja bilirubinná:
• A folyamathoz NADPH + H⁺ szükséges,

A hem lebontása felel a hematómák színváltozásaiért.

Bilirubin metabolizmus

1. A konjugálatlan (vízben oldhatatlan) bilirubin a makrofágok által kerül a vérbe → albuminhoz kötődve a keringéssel a májba jut,
2. A konjugálatlan bilirubin a májban levő UDP-glükuronil-transzferáz enzim révén bilirubinná alakul,
• A bilirubin glükuronsavval konjugálódik → bilirubin diglükuronid = konjugált bilirubin (vízben oldható),
• A legtöbb konjugált bilirubin epével ürül a gasztrointesztinális traktusba, míg egy része a vérbe,
3. Az epével kiválasztott konjugált bilirubint a gasztrointesztinumban levő baktériumok urobilinogénre bontják,
• A legtöbb urobilinogén átalakul szterkobilinné → ürülékkel ürül (barna színű),
• Az urobilinogén egy része urobilinné oxidálódik → kiválasztódik a vizelettel (sárga színű).

A NEM konjugált (indirekt) bilirubin NEM vízoldékony.

A hemoglobin metabolizmus: Hem (piros) + hemoxidáz → biliverdin (zöld) + biliverdin reduktáz → nem konjugált bilirubin → máj → nem konjugált bilirubin + UDP-glükoronil-transzferáz → bilirubin (sárga) → konjugáció glükoronsavval → konjugált bilirubin → epe → gasztrointesztinális traktus → urobilinogén → a szterkobilin a széklettel ürül + urobilinogén → urobilin pedig a vizelettel.

2,3- bifoszfoglicerát sönt

• A 2,3-bifoszfoglicerát mutáz létfontosságú a glikolízisben közbenső 1,3-bifoszfoglicerát képződéshez → 2,3-BPG
• A 2,3-BPG mutáz egyedülálló az eritrocitákban és a placenta sejtekben,
• A 2,3-BPG a hemoglobinhoz kötődik → konformációs változás → oxigén szabadul fel a helyi szövetekben,
• A 2,3-BPG nagyobb affinitással kötődik a deoxigenizált hemoglobinhoz, mint az oxigenizált hemoglobinhoz.

Energia produkció

• Az érett vörösvértestek nem képesek energiát előállítani a citromsav cikluson keresztül, mivel hiányzik belőlük a mitokondrium,
• Az vvt-kben jelen levő fontos biokémiai utak:
• Glikolízis,
• Pentóz-foszfát út,
• Glutation redukció.

Hemoglobin szintézis

Áttekintés

A Hb egy keringő globuláris fehérje, amely egy centrális vasionnal rendelkező hem-részből és a globin négy alegységéből áll.

• A Hb fő funkciója az O₂ felvétele a tüdőből és a szövetekbe juttatása,
• Képes olyan konformációs változásokon átmenni (pl. oxigenizáltságtól függően), amelyek befolyásolják az O₂ és a CO₂ megkötését és felszabadulását,
• A deficites Hb végső soron befolyásolhatja az O₂ transzportot (Ld. Hb variánsok).

Hem szintézis

• A hem egy porfirinből, a protoporfirinből szintetizálódik,
• Porfirinek: A hemszintézis útjának négy alegységgyűrűből álló köztitermékcsoportja,
• A porfirinek magukban foglalják a porfobilinogént és az uroporfirinogént,
• Centrálisan a vas (Fe²⁺) megkötése porfirin komplexet, azaz hemet képez,
• A hemszintézis lépései mind a citoplazmában, mind a mitokondriumokban végbe mennek, de az első és az utolsó lépés a mitokondriumokban zajlik le.

A szideroblasztos anémia az ineffektív hem szintézisnek köszönhető, amely lehet kongenitális (X-hez kötött deffektus a δALA szintáz génben) vagy szerzett (pl. B₆-vitamin hiány vagy ólommérgezés, amely a δALA-dehidratáz és ferrokelatáz szekvenciális gátlásához vezet).

Globin

• A globin a Hb molekula szerves része,
• Négy egyedi alegységből álló tetramer, amely megköti a hemet,
• Aminosavakból áll, amelyek 8 α-hélix alegységet alkotnak,
• A globinláncoknak 6 típusa van:
• A β, δ, γ, ε globinok kódolása: 11. kromoszómán,
• Az α és ζ globinok kódolása: 16. kromoszómán,
• Az alegységek kombinációja a Hb molekulában meghatározza a Hb típusát (pl. embrionális, magzati, újszülött vagy felnőtt Hb),
• A globint kódoló gének mutációi Hb-variánsokat eredményeznek.

Hemoglobin minták

A hemoglobin-minták genetikai változatait ld. alább.

Hemoglobin variánsok

Az O₂/CO₂-transzport

Áttekintés

• Az O₂, a CO₂ és a protonok mind megkötik a Hb-t, és befolyásolják egymás affinitását a Hb-hez, amely a gázcsere alapját képezi:
• A Hb könnyebben engedi el a CO₂-t, ha a pO₂ ↑ (Haldane-effektus),
• A Hb könnyebben köti meg a CO₂-t, ha a pO₂ ↓
• A Hb könnyeben szabadítja fel az O₂-t, ha [H⁺] ↑ (Bohr-effektus),
• A CO₂ főleg három formában kering a testben:
• Plazma bikarbonátként, HCO^-₃ (70%),
• Hb-hez kötődik (karbamino-Hb, HbCO₂) a globin N-terminálisán (nem versenyez az oxigénnel a hemben),
• Vérben oldva (5%).

A Hb oxigenizációja és deoxigenizációja

• Oxihemoglobin:
• Hemoglobin hem komponenséhez kötött oxigénnel (oxigénnel) → élénkvörös vér,
• Az oxigenizált hemoglobin kb. 300-szor nagyobb affinitást mutat az oxigén iránt, mint a deoxigenizált hemoglobin,
• Pozitív kooperativitást és pozitív allosztériát mutat,
• Dezoxihemoglobin:
• Hemoglobin, amelynek hem komponenséhez nem kapcsolódik oxigén (deoxigenizált) → sötétvörös vér,
• A szövetek kékes/lilás megjelenése hipoxia alatt → "cianózis",
• A deoxigenizált hemoglobin alacsony affinitást mutat az oxigén iránt → elősegíti az oxigén felszabadulását.

A bikarbonát puffer rendszer

• A vörösvértestekben szénsav-anhidráz van, amely a bikarbonátot (HCO^-₃) és a protont (H⁺) vízzé (H₂O) és szén-dioxiddá (CO₂) alakítja a következő lépésekben:
• HCO^-₃ + H⁺ ⇄ H₂CO₃ ⇄ H₂O + CO₂
• Savas körülmények között a felszabadult protonok szén-dioxid molekulákká alakulva kilélegezhetők,
• Bázis többletben a hidrogén-karbonát puffer rendszer megfordulhat, így a CO₂ → HCO^-₃ + H⁺,
• Klorid shift (Hamburger-shift): Ha a bikarbonát koncentrációja változik, akkor ezzel a koncentráció változással ellentétes irányú Cl^- változás is bekövetkezik (pl. ha az intracelluláris bikarbonát a plazmába kerül, akkor klorid-ionok áramlanak a helyére),
• Ez a jelenség a bikarbonátot teszi a legfontosabb pufferré a szervezetben. A HCO^-₃ a vér pufferkapacitásának 50%-át teszi ki.

Bohr-effektus (perifériás szövet)

• A Hb O₂ affinitása csökken, ha a vér CO₂- és/vagy H⁺-koncentrációja magas,
• A magas CO₂ és H⁺-koncentráció (a szöveti anyagcseréből eredően) csökkenti az O₂ iránti affinitást → a Hb-hez kötött O₂ felszabadul a szövetekbe (az O₂-Hb disszociációs görbe jobbra tolódik),
• HbO₂ + H⁺ ⇄ H⁺Hb + O₂,
• HbO₂ + CO₂ ⇄ Hb-COO^- + H⁺ + O₂.

Haldane-effektus (tüdő)

• A deoxigenizált hemoglobinnak nagyobb az affinitása a CO₂-hoz, mint az oxigenizált hemoglobinnak,
• Ha a Hb oxigén szaturációja ↓ (tipikusan a perifériás szövetekben) → CO₂ felvétel ↑
• Ha a Hb oxigén szaturációja ↑ (magas pO₂ esetén, pl. a tüdőben):
• Az oxigenizált Hb affinitása csökken a CO₂ iránt → az addig hemoglobinhoz kötött CO₂ felszabadul a pulmonális artériákban és az alveolusokba diffundál (az O₂/Hb disszociációs görbe balra tolódik),
• A hemoglobinból felszabadul a proton → a növekvő proton koncentráció megnöveli a CO₂ produkciót → CO₂ kilélegezhető a tüdőkön át,
• A Hb oxigenizációja olyan konformációs változásokat eredményez, amelyek csökkentik a H⁺ pufferelhetőségét.

A légzési gázok szállítása

• Az O₂ átdiffundál az alveolusokból a pulmonális kapilláris hálózatba → H₂CO₃ → a H₂CO₃ a vörösvértestben a szénsav-anhidráz enzim hatására H⁺ és HCO^-₃-ra disszociál:
• A H⁺ kötődik a hemoglobinhoz,
• A H⁺ és HCO^-₃ a Hamburger-shift mechanizmusával a plamába kerül → a helyére Cl^- kerül,
• Ha H⁺-t köt a hemoglobin, akkor a Bohr-effektus hatására az oxigénkötő képessége csökken → leadja az oxigént, amely a nagyobb parciális nyomású hely felől a kisebb parciális nyomású hely felé mozog:
• Véráram → szövetek,
• A hidrogént kötő vörösvértest az alveolusok tájékán, ahol az O₂ koncentráció magas, de a CO₂ koncentráció alacsony → az O₂ az alveolusok irányából az érpályába diffundál → kötődik a hemoglobinhoz → a Haldane-effektus hatására a hemoglobin az alveolusoknál leadja az általa pufferelt hidrogént →
• → Az ott található bikarbonáttal szénsavat képez, majd → CO₂-re + H₂O-ra disszociál,
• → CO₂ a tüdőn keresztül ürül.

Az O₂/Hb disszociációs görbe

• Leírás: Az O₂-Hb disszociációs görbe az O₂ artériás parciális nyomását mutatja (p_aO₂) a Hb százalékos szaturációjához viszonyítva, vagyis a Hb O₂ iránti kötési affinitásához. A szaturáció és az O₂ parciális nyomása közötti kapcsolat nem lineáris. Ez tükröződik a görbe szigmoid alakjában (S-alak), amely laposan indul, majd egy meredek emelkedés után egy plató fázisban ér véget,
• A Hb kötési affinitását extrinsic tényezők is befolyásolhatják, amelyek az O₂ disszociációs görbe (ODC) bal vagy jobb oldali eltolódásához vezethetnek:
• Jobbra tolt ODC: O₂ affinitása a hemoglobin iránt ↓ → O₂ disszociáció a hemoglobinról ↑ → szöveti oxigenizáció ↑
• Okok:
• pCO₂ ↑
• Testhőmérséklet ↑ (pl. láz),
• H⁺ ↑ (pH ↓),
• 2,3-BPG (2,3-BPG mutáz generálja az eritrocita glikolízis során) ↑
• Anyagcsere ↑
• Magasság ↑
• Balra tolt ODC: O₂ affinitása a hemoglobin iránt ↑ → O₂ disszociáció a hemoglobinról ↓ → szöveti oxigenizáció ↓
• Okok:
• pCO₂ ↓
• Testhőmérséklet ↓
• H⁺ ↓ (pH ↑),
• 2,3-BPG ↓

Az O₂ transzportot és az oxigenizációt befolyásoló körülmények

Áttekintés

*¹A standard pulzoximéterek normál vagy magas S_aO₂-értéket is mutathatnak, mivel nem képesek megkülönböztetni karboxihemoglobint, methemoglobint, oxihemoglobint és dezoxihemoglobint. Ehelyett CO-oximétert kell használni, amely lehetővé teszi a különböző típusú hemoglobin azonosítását.

*²Mivel a methemoglobin és a karboxihemoglobin nem képes oxigént szállítani, az össz-oxigéntartalom és az oxigén szaturáció alacsony, de a p_aO₂, amely a plazmában oldott oxigén mennyiségét tükrözi, változatlan.

Artériás oxigén tartalom (C_aO₂)

• Definíció: A hemoglobinhez kötött és az artériás plazmában oldott oxigén tartalom összege,
• Formula: Artériás oxigéntartalom (C_aO₂, ml oxigén per 100 ml vér) = (1,34 × Hb × SaO2) + (0,003 × p_aO₂),
• Hb (g/dL) = hemoglobin koncentráció,
• S_aO₂ (%) = az artériás vér hemoglobin oxigén szaturációja,
• p_aO₂ (mm Hg) = artériás oxigén szaturáció a plazmában (oxigén parciális nyomása),
• 1,34 (ml) = 1 g hemoglobin maximális oxigénkötő kapacitása. A normál vér Hb-koncentrációja kb. 15 g/dl. A vér oxigénkötő képessége tehát: 15 g/dl × 1,34 ml ≈20 ml oxigén/dL vér,
• 0,003 = az oxigén oldhatósági együtthatója a plazmában,
• Az artériás oxigéntartalom egyenesen arányos a hemoglobinnal, S_aO₂-vel és a p_aO₂-vel: Eszerint a hemoglobin mennyiségének, S_aO₂-nek és/vagy p_aO₂ csökkenése csökkenti az artériás oxigéntartalmat, de a hemoglobin csökkenése nincs hatással a S_aO₂-re vagy a p_aO₂-re.

Oxigén kínálat (DO₂)

• Definíció: Az oxigén transzfer sebessége a tüdőből a perifériás keringésbe,
• Formula: Oxigén kínálat (DO₂, ml O₂/perc) = perctérfogat (CO) × artériás oxigén tartalom (C_aO₂),
• Egy szerv oxigén kínálata = szerv perfúzió × artériás oxigéntartalom (C_aO₂). Például: Vese oxigén kínálata (vese DO₂) = vese perfúzió (RBF) × artériás oxigéntartalom (C_aO₂),
• Egy 5 l/perc perctérfogatú felnőttnél az oxigén kínálat ∼1000 ml/perc,
• Az oxigén leadása közvetlenül arányos a perctérfogattal és az artériás oxigén koncentrációval: Eszerint a csökkent perctérfogat (pl. szívelégtelenség vagy hipovolémia miatt) és/vagy csökkent artériás oxigéntartalom (pl. hipoventiláció miatt) csökkenti az teljes oxigént kínálatot.

Szén-monoxid intoxikáció és methemoglobinémia

Szén-monoxid intoxikáció

• Etiológia:
• Lakástüzek, fatüzelésű kályhák/gázfűtőtestek, gépjárművek kipufogógázai, zárt és rosszul szellőző helyiségekben lévő kemencék,
• Gyakran több személyt (pl. családot) érint a tél folyamán,
• Szándékos mérgezés (lehet önkárosító módszer vagy öngyilkossági kísérlet),
• Tulajdonságok: Tulajdonságok: színtelen, szagtalan és íztelen gáz,
• Patofiziológia:
• A hemoglobin CO-affinitása ∼240-szer erősebb, mint az O₂-é → COHb (karboxi-hemoglobin) képződése,
• A COHb növekedés a következő mechanizmusokon keresztül okoz szöveti hipoxiát:
• Csökkenti a hemoglobin oxigénszállító kapacitását,
• Az O₂ disszociációs görbe balra tolódása → ↑ affinitás az O₂-hez → ↓ O₂ felszabadulása a szövetekben,
• CO kötődése a mioglobinhoz → szíviszkémia → csökkent perctérfogat,
• A CO gátolja a mitokondriális citokróm c oxidázt → hibás oxidatív foszforiláció → fokozott anaerob anyagcserével, csökkent ATP-termeléssel és hipoxiával,
• A CO gátolja a citokróm p450-et az agyban → lipidperoxidáció és a leukocita mediált gyulladásos károsodás → agyi ödéma.
• Tünetek:
• Nem specifikus tünetek:
• Fejfájás,
• Szédülés,
• Fáradtság,
• Hányinger/hányás,
• Neurotoxicitás:
• Megváltozott mentális állapot (pl. izgatottság, zavartság, aluszékonyság, memóriavesztés),
• Rohamok,
• Eszméletvesztés,
• Kardiorespiratórikus toxicitás:
• Inhalációs sérülés: Tűzzel kapcsolatos expozícióval összefüggésben,
• Mellkasi fájdalom,
• Dyspnoe,
• Sokk,
• Légzési elégtelenség,
• Egyéb klasszikus tünetek:
• Cseresznyepiros bőr, bullózus bőrelváltozásokkal: Nagymértékű expozíciót követően (ritka és általában post mortem észlelhető),
• Fundoszkópos lelet: Élénkvörös retinaerek, retinavérzések, papilláris ödéma (agyödémára utaló jel),
• Egyidejű cianid mérgezés tünetei,
• Standard pulzoximetria: Normálisnak tűnő vagy akár magas S_pO₂ (mivel a pulzoximéterek nem tudnak különbséget tenni a COHb és az oxihemoglobin között),
• Cianid mérgezés gyanú:
• A lakástűz mint a CO-toxicitás forrása,
• pH <7,2,
• Laktát: >10 mmol/l,
• Terápia:
• Oxigénterápia, légútbiztosítás
• ICP menedzsment,
• Szakorvosi ellátás (kardiológiai, pulmonológiai, intenzív, pszichiátriai),
• Metabolikus acidózis:
• A perfúzió javítása (pl. folyadékok, oxigén),
• Kerüld a nátrium-bikarbonátot: A NaHCO₃ relatív kontraindikált, mivel metabolizációja során nagyobb mennyiségű CO₂-t termel. A CO₂ és a CO versengenek a közös eliminációs útért, ami késlelteti mindkettő kiürülését, hozzájárulva a respiratórikus acidózishoz és meghosszabbítva a CO-toxicitást. Csak súlyos acidózis válogatott eseteiben, szoros megfigyelés mellett szabad megfontolni,
• Cianid mérgezés: Hidroxokobalamin 4 g IV egyszer, szükség szerint ismételve.

Az oxigénszaturáció mérése nem informatív, ha a beteg CO mérgezett! Az oxigénszintmérők nem tudnak különbséget tenni a COHb és az oxihemoglobin között.

Methemoglobinémia

• Methemoglobin:
• A hemoglobin egy olyan formája, amely a vasat nem redukált (Fe²⁺), hanem oxidált formában (Fe³⁺) tartalmazza, ezért nem képes megkötni az oxigént,
• A Fe³⁺ kevésbé kötődik az oxigénhez, mint a Fe²⁺, amely a vér oxigén szaturációjának és a teljes oxigéntartalmának csökkenéséhez vezet (szöveti hipoxia),
• A Fe³⁺ nagy affinitással van a cianidhoz (ezért a cianid intoxikáció során amil-nitrit keletkezik → Fe²⁺ → Fe³⁺ képződés → methemoglobin képződés → a vérben lévő szabad cianid kötődése a methemoglobinhoz → cianid kötődés a citokróm c-oxidázhoz ↓),
• Methemoglobin szintek:
• A teljes hemoglobin mennyiség 0-3%-a: Fiziológiás,
• >3%: Látható cianózis,
• >20%: Az hipoxia klinikai tünetei; barna vér ("csokoládé színű vér"),
• >70%: Halál,
• A methemoglobinémia okai:
• Methemoglobinszintet növelő anyagoknak való kitettség (leggyakoribb ok),
• Nitrátot/nitritet tartalmazó vegyületek (pl. ivóvíz, hús- és sajtkonzervek),
• Ezek a vegyületek a gyomor-bél traktusban részben nitritté alakulnak → a nitrit redukált állapotából oxidált állapotba alakítja a vasat, katalizálva a hemoglobin methemoglobinná történő átalakulását,
• Gyógyszerek: Nitroglicerin, szulfonamidok, dapszon, inhalációs nitrogén-oxid, helyi érzéstelenítők (pl. lidokain vagy benzokain), és anilinszármazékok
• A benzol nitro- és amino-vegyületei,
• Kongenitális methemoglobinémia:
• A methemoglobin reduktáz hiánya (NADH-citokróm b5 reduktáz),
• Újszülötteknél a methemoglobin reduktáz enzimaktivitása alacsony → mérgezés kockázata az ivóvízben megnövekedett nitrátszint mellett,
• Glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz deficiencia: A methemoglobin hemoglobinná történő redukciójának csökkenését eredményezi, különösen néhány ismert oxidálószer esetében (pl. lóbab),
• Diagnózis:
• A vér sötétbarna ("csokoládé") elszíneződése: Cseppents egy csepp fiziológiás és methemoglobin tartalmú vért egy szűrőpapír lapra, és hasonlítsd össze a kettőt. Ez a teszt bedside tesztként is alkalmazható. Ezenkívül a teszt lehetővé teszi a methemoglobinémia megkülönböztetését a dezoxigenizáció okozta cianózistól, mivel mindkét esetben a vér kezdetben sötétkéknek tűnhet. Ha a vérmintákat oxigénnek teszik ki, a methemoglobines minta sötétkék marad, míg a dezoxigenizált vér (gyorsan oxigénnel érintkezve) pirosra festődik,
• Oxigén szaturáció és teljes oxigéntartalom ↓ normál p_aO₂-vel a cianózis klinikai tüneteivel: Mivel a methemoglobin nem képes oxigént szállítani, a teljes oxigéntartalom és az oxigén szaturáció alacsony, de a PaO2, amely a plazmában oldott oxigén mennyiségét tükrözi, változatlan a methemoglobin jelenléte ellenére,
• A CO-oximéter megerősíti,
• Terápia:
• Metilénkék: Alacsonyabb koncentrációk esetén rendkívül hatékonyan redukálja a methemoglobint hemoglobinná,
• A redukáló szerek, mint például az aszkorbinsav (C-vitamin) és a riboflavin, néha segíthetnek a methemoglobin hemoglobinná redukálásában,
• Szerzett methemoglobinémiában: Értékeld a (gyógyszeres) kiváltó okokat, és állíts le minden olyan terápiát, amelyről feltételezhető, hogy az állapot okozója,
• Végső megoldás azon betegek számára, akik nem reagálnak a metilénkékre: Transzfúziós kezelés.