Biokémiai szabályozás

A citromsav-ciklus (TCA-ciklus vagy más néven Krebs-ciklus) elengedhetetlen anyagcsere-út az összes olyan tápanyag lebontásának végén, amelyek acetil-CoA-t eredményeznek, beleértve a szénhidrátokat, lipideket, ketogén aminosavakat és az alkoholt. Az acetil-CoA a glikolízis (magas glükózszintnél) vagy béta-oxidáció (alacsony glükózszintnél) egyik terméke, a citromsav ciklus első szubsztrátja. A folyamat során az acetil-CoA 8 lépésben oxidálódik szén-dioxiddá, és az általa generált energiát a FADH₂, a NADH + H⁺ és GTP tárolja. A FADH₂, NADH + H⁺ ezután oxidálódik a mitokondriális légzési láncban (elektrontranszport lánc), amely ATP szintézissel végződik. A citromsav ciklus közbenső termékei mind az anabolikus, mind a katabolikus folyamatok prekurzorai.

Áttekintés

Leírás: Metabolikus út, amelyben az acetil CoA szén-dioxiddá oxidálódik és egy molekula GTP-t, valamint elektron hordozó NADH + H⁺-t termel (a folyamatot Krebs-ciklusnak is nevezik),
Lokalizáció: Mitokondrium,

A szukcinát-dehidrogenáz a belső mitokondriális membrán integráns membránfehérjéje,
Az összes többi enzim a mitokondriális mátrixban található,

Funkció:

Energiatermelés: Az acetil-CoA lebomlása FADH₂ és NADH + H⁺ + CO₂ előállítására,
Bioszintézis: Prekurzorokat biztosít mind az anabolikus, mind a katabolikus folyamatok számára (amfibolikus centrum) (A citromsav ciklus számos metabolikus utat köt össze, például a glikolízist, glükoneogenezist, ketogenezist, lipogenezist.)

A folyamat

Szubsztrátok:

A piruvát (amely a glükóz glikolízisben történő lebontásából származik) a piruvát-dehidrogenáz komplexen keresztül acetil-CoA-vá alakul,
Oxaloacetát (vagy piruvátból származik piruvát karboxilázon keresztül, vagy a TCA-cikluson belüli regenerálás útján),

Lépések: Acetil-CoA + oxaloacetát → citrát → izocitrát → α-ketoglutarát → szukcinil-CoA → szukcinát → fumarát → malát → oxaloacetát,
Irreverzibilis reakciók:

Citrát-szintetáz: Oxaloacetát → citrát; CoA-t (B₅-vitamint) igényel,
Izocitrát-dehidrogenáz: Izocitrát → α-ketoglutarát,
α-ketoglutarát-dehidrogenáz: α-ketoglutarát → szukcinil-CoA,

5 kofaktorra van szükség: Tiamin (B₁-vitamin), liponsav, CoA (B₅-vitamin), FAD (B2-vitamin), NAD⁺ (B3-vitamin),
Ugyanezekre a kofaktorokra van szükség a piruvát-dehidrogenáz komplexhez is,

Hozam: 1 acetil-CoA 3 NADH + H⁺ + 1 FADH₂ + 1 GTP + 2 CO₂ → 7,5 ATP (3 NADH + H⁺-tól) + 1,5 ATP (1 FADH₂-ből) + 1 ATP (1 GTP-ből) = 10 ATP.

Reguláció

Több helyszínen zajlik le:

Piruvát-dehidrogenáz komplex,

Az acetil-CoA ↑ → gátolja a piruvát-dehidrogenáz komplexet,

Enzimek a TCA-cikluson belül:

NADH, FADH₂, ATP, α-ketoglutarát ↑ → gátolják a citromsav ciklust,
Magas ADP koncentráció → stimulálja a citromsav ciklust.

1. táblázat: A citromsav ciklus reakciói és enzimjei.
Enzim	Szubsztrát	Produktum	Reguláció
Citrát szintetáz (irreverzibilis)	acetil-CoA (2C), Oxaloacetát (4C),	Citrát, CoA,	Az ATP gátolja,
Akonitáz	Citrát,	Izocitrát,	-
Izocitrát dehihrogenáz (irreverzibilis)	Izocitrát,	α-ketoglutarát, CO₂, NAD⁺ → NADH + H⁺,	Gátolja: ATP és NADH, Stimulálja: ADP és Ca²⁺,
α-ketoglutarát-dehidrogenáz (irreverzibilis)	α-ketoglutarát,	Szukcinil-CoA, CO₂, NAD⁺ → NADH + H⁺,	Gátolja: Szukcinil-CoA, a NADH és ATP,
Szukcinil-CoA szintetáz	Szukcinil-CoA (4C),	Szukcinát, CoA, GDP → GTP,	-
Szukcinát-dehidrogenáz	Szukcinát (4C),	Fumarát, FAD → FADH₂	A B₂-vitamintól (riboflavin) függ, amely ezen enzim kofaktora, Stimulálja: Szukcinát, Gátolja: Oxaloacetát,
Fumaráz	Fumarát (4C),	Malát,	-
Malát dehidrogenáz	Malát (4C),	Oxaloacetát, NAD⁺ → NADH + H⁺,	-

Anaplerotikus reakciók

Köztiterméket ad a citromsav ciklushoz:

Piruvát-karboxilázon (kofaktor: Biotin),

Piruvát + CO₂ + ATP → oxaloacetát + ADP + Pi,

Malát enzim,

Piruvát + CO₂ + NADPH + H⁺ ⇄ malát + NADP⁺

Glutamát dehidrogenáz (GDH, GLDH),

Glutamát + NAD + → α-ketoglutarát + NH₃ + NADH + H⁺.

Amfibolikus centrum

A citromsav ciklus mind az anabolikus, mind a katabolikus folyamatokhoz biztosít prekurzorokat.

2. táblázat: A citromsav ciklushoz kapcsolódó amfibolikus folyamatok összefoglalása.
Metabolikus út	Anabolikus prekurzor	Katabolikus prekurzor
Szénhidrátok	Oxaloacetát glükoneogenezishez	Piruvát (a glikolízis terméke); dekarboxilált az acetil-CoA számára,
Aminosavak	A TCA-ciklus intermedierjei → nem esszenciális aminosav szintézis (pl. α-ketoglutarát → glutamát, oxaloacetát → aszpartát),	Az aminosavak a citromsav ciklus közbenső termékei (pl. fumarát az urea-ciklusból → malát),
Zsírsavak	Citrát → zsírsav szintézis,	A zsírsavak acetil-koenzimet alkotnak, A páratlan láncú zsírsavak Szukcinil-CoA → glükoneogenezis,
Porfirinek	Szukcinil-CoA → porfirin szintézis (pl. hem),	-

Klinikai szignifikancia

A citromsav ciklus gátlása keton test termelést eredményez,

Acetil-CoA ↑ → ketogenezis (acetoacetil-CoA → HMG-CoA → acetoacetát → β-hidroxibutirát),
Okok: