A pangásos szívelégtelenség gyógyszerei

Prognózist javító gyógyszerek: Béta-blokkolók, ACE-gátlók, ARNI-k és aldoszteron-antagonisták.

Tüneteket javító gyógyszerek: Diuretikumok és digoxin (jelentősen csökkentik a kórházi kezelések számát).

Az elektrolitszintek (K⁺ és Na⁺) értékelésére szolgáló rendszeres vérvizsgálat elvégzése kötelező, ha a beteg diuretikumokat szed.

A refrakter tünetek terápiája

• Fontold meg a következő gyógyszerek alkalmazását akkor, ha a betegek az első vonalbeli gyógyszeres kezelés maximálisan tolerálható dózisa ellenére is adherensek, és a tünetek tartósan fennállnak. Invazív beavatkozások is megfontolhatók.

Kontraindikált gyógyszerek

• NSAID-ok,
• Az NSAID-ok gátolják a prosztaglandin produkciót, amely a vesében glomeruláris hipoperfúziót eredményez,
  
• Ronthatják a vízhajtók hatásait,
• Akut dekompenzációt indukálhatnak,
• Ca²⁺-csatorna blokkolók (verapamil és diltiazem): A negatív inotrop hatásuk miatt súlyosbíthatják a tüneteket és ronthatják a prognózist. Alkalmazásuk béta-blokkolókkal együtt is kontradindikált,
• Tiazolidéndionok: Elősegítik a CHF progresszióját (folyadékretenció és ödéma ↑) és növelik a hospitalizációs arányt,
• Moxonidin: Növeli a CHF mortalitását szisztolés diszfunkcióban.

Antiaritmikumok

Patofiziológia

Az antiaritmiás szerek olyan gyógyszerek, amelyeket a kardiális aritmiák elnyomására használnak. Ezek a gyógyszerek vagy a szív akciós potenciáljainak dinamikájába avatkoznak be egy bizonyos ioncsatorna blokkolásával, vagy blokkolják a vegetatív idegrendszer szimpatikus hatásait a szívre, hogy lelassítsák a szívfrekvenciát. Az antiaritmiás gyógyszereknek a Vaughan-Williams klasszifikáció szerint 5 osztálya van.

A Vaughan-Williams klasszifikáció

Minden antiaritmiás gyógyszer potenciálisan proaritmiás is! Intravénás adagolás csak folyamatos szívmonitorozás mellett végezhető!

Egyéb antiaritmikumok

Adenozin

• Hatásmechanizmus: G_i-protein aktiváció → adenilát-cikláz gátlása → cAMP ↓ → L-típusú Ca²⁺-csatorna deaktiváció és K⁺-csatorna aktiváció → Ca²⁺-efflux ↓ és K⁺-efflux ↑ → hiperpolarizáció → tranziens AV-blokk (kb. 15 másodpercre) → SVT ↓
• Indikációk
• A PSVT bizonyos formáinak diagnosztizálása és megszüntetése (pl. AVNRT és ortodrom AVRT),
• A pitvarfibrilláció diagnosztizálása szupraventrikuláris tachyaritmiákban,
• Mellékhatások: Mellkasi fájdalom, kipirulás, hipotenzió, adenozin-indukált bronchospazmus, halálfélelem, AV-blokk, szívmegállás,
• Kontraindikációk: Preexcitációs szindrómák (antidrom AVRT, WPW), AV-blokk; mivel súlyosbítja a tachycardiát), asztma,
• Interakciók: A teofillin és a koffein gyengíti az adenozin hatásait, mivel adenozin-receptor agonisták.

Digoxin

• Hatásmechanizmus: Na⁺/K⁺-ATPáz gátlása → intracelluláris Na⁺-koncentráció ↑ → Na⁺/Ca²⁺ cseremechanizmus hatékonysága ↓ → intracelluláris Ca²⁺-koncentráció ↑
• → A kardiomiocitákban ez a kontraktilitás fokozódásához (pozitív inotropia), az elektromos vezetés csökkenéséhez (AV-csomó depresszió → negatív dromotropia) és a szívfrekvencia csökkenéséhez (szinuszcsomó depresszió → negatív kronotropia) vezet,
• → Az idegrostokban (n. vagus) az elektromos vezetés ↓, melynek hatására a szívfrekvencia ↓ (a szimpatikus reflexív transzmissziója ↓),
• Farmakokinetika:
• Hatáskezdet:
• Orálisan: 0,5-2 óra (biológiai hasznosulás: 75%),
• IV: 15-30 perc,
• Felezési idő: 36-40 óra (normál veseműködés esetén),
• Fehérje kötődés: 20-40%. A digoxin jelentős mértékben kötődik a vérben és más szövetekben lévő fehérjékhez, ezért nagy megoszlási térfogattal rendelkezik,
• Elimináció: Renális; ezért veseelégtelenségben a digitáliszok plazmaszintje megnő,
• Indikációk
• Kongesztív szívelégtelenség (NYHA ≥II stádiumú tüneteket mutató betegek a farmakoterápia ellenére is),
• Pitvarfibrilláció,
• Szupraventrikuláris tachycardia,
• Mellékhatások: A digoxin keskeny terápiás indexű gyógyszer, ezért szoros monitorozást igényel,
• Kontraindikációk: Kamrai aritmiák, AV-blokk, veseelégtelenség.
• Interakciók: A potencírozó szinergizmus miatt a kalcium adása kerülendő, hipokalémiában kálium adható.

A szívglikozidok gátolják a Na⁺/K⁺-ATPázt, növelik a szív kontraktilitását és csökkentik az AV-kondukciót, illetve a szívfrekvenciát.

Szívglikozid intoxikáció

• Etiológia:
• Digoxin túladagolás (iatrogén, az előírt adagok be nem tartása vagy szívglikozidokat tartalmazó növények fogyasztása),
• Hipokalémia: A digitálisz vegyületek kompetícióban vannak a K⁺-al a Na⁺/K⁺-ATPázok megkötéséért. A digitálisz mérgezés tünetei súlyosbodnak, amikor az extracelluláris K⁺-koncentráció lecsökken,
• Veseelégtelenség,
• Verapamil, diltiazem, amiodaron és/vagy kinidin kezelés: Ezek a gyógyszerek leszorítják a digoxint a test szöveteinek kötőhelyeiről és csökkentik a digoxin renális eliminációját. Mindkét tényező a digoxin plazma szintjének emelkedéséhez vezet,
• Volumen depléció (pl. diuretikumok): Az extracelluláris folyadék térfogatának csökkenése, amely a teljes test Na⁺ vesztesége miatt következik be. Különbözik a kiszáradástól, ami a teljes test vízveszteségére utal,
• Tünetek:
• Kolinerg agonizmuson keresztül: Hányinger/hányás, hasmenés, hasi fájdalom, étvágytalanság,
• Látászavarok:
• Xantopszia (sárga színű látás),
• Fotofóbia,
• Homályos, sárga árnyalatú látás glóriával,
• Dezorientáció, gyengeség,
• Palpitáció (ritmuszavarok vagy AV-blokk miatt),
• Diagnosztika:
• EKG: Potenciálisan súlyos aritmiák,
• Korai kamrai ütések,
• T-hullám inverzió, T-amplitúdó ↓,
• Sajkaszerű ST-derepsszió,
• QT-idő ↓,
• PQ-idő ↑
• Pitvari tachycardia AV-blokkkal,
• Laborvizsgálatok:
• Plazma digoxin koncentráció (ideális esetben 6 órával a bevétel után jó mérni),
• Plazma elektrolitszintek: a Na⁺/K⁺-ATPáz gátlásából eredő hiperkalémia (rossz prognózis),
• Kreatinin és karbamid-nitrogén a vesefunkció értékelésére,
• Kezelés:
• Digoxin specifikus antitest (œ) adása (első vonalbeli terápia): Digoxin ellen immunizált állatokból származó antigénkötő fragmentumok keveréke (IgG immunglobulinok (Fab) fragmenseiből állnak). A Fab-fragmentumok szabad toxinokat kötnek meg, és komplexeket képeznek, amelyek a vizelettel ürülnek. A digoxin csökkent plazma koncentrációja elősegíti a szívizomsejtek receptoraiból való felszabadulását is,
• Atropin adása a bradycardiára, átmeneti pacemaker terápia,
• K⁺-szint lassú normalizálása: A Na⁺/K⁺-ATPáz gátlása következtében a szív és a vázizom sejtjei nem tudják felvenni a káliumot, így az extracellulárisan felhalmozódik,
• Magnézium,
• I/B antiaritmikumok adása.

Magnézium-szulfát

• Hatásmechanizmus: Csökkenti a kalcium beáramlást → megakadályozza a korai utódepolarizációkat,
• Indikációk
• Torsade-de-pointes,
• Refrakter kamrai tachyaritmia (pl. polimorf VT),
• Digoxin intoxikáció,
• Eklampszia,
• Obstipáció,
• Tokolízis,
• Mellékhatások: Hipotenzió, aszisztole, álmosság, kipirulás, reflexek csökkenése, légzésdepresszió.

I_f-csatorna blokkolók (Ivabradin)

• Hatásmechanizmus: Az I_f-ionáram gátlása meghosszabbítja a pacemaker sejtek diasztolés depolarizációját (4. fázis), különösen emelkedett szimpatikus tónusban. Ez jelentősen csökkentheti a szívfrekvenciát, ezáltal csökkentve a szívizom oxigénigényét és növelve a diasztole hosszát, ami javítja a koronária-perfúziót,
• Indikációk: Tünetekkel járó, de stabil koszorúér-betegség és pangásos szívelégtelenség (NYHA II-IV) olyan betegeknél, akik nem tolerálják a béta-blokkolókat.
• Mellékhatások: Látászavarok: fényjelenségek (fokozott vizuális fényerő), bradycardia, hipertenzió.

Antihipertenzívumok

Patofiziológia

A hipertenziót általában ≥140 Hgmm szisztolés és/vagy ≥90 Hgmm diasztolés vérnyomásként definiálják. Klasszifikáció szerint a hipertenziónak primer (esszenciális) és szekunder formái vannak. A primer hipertenzió kb. az esetek 95%-át teszi ki, jellemzője, hogy nincs észlelhető oka. Ezzel ellentétben a szekunder hipertenzió egy mögöttes állapotnak köszönhető. A tipikus alapbetegségek közé tartoznak a vese-, endokrin- vagy érrendszeri megbetegedések (pl. veseelégtelenség, primer hiperaldoszteronizmus, coarctatio aortae). Klinikai szempontból a magas vérnyomás általában tünetmentes, de szervkárosodást is okozhat; jellemzően az agyat, a szívet, a veséket és a szemet érinti (pl. retinopátia, miokardiális infarktus, sztrók). A magas vérnyomás korai tünetei közé tartozik a fejfájás, szédülés, fülzúgás és mellkasi diszkomfort érzés. A primer hipertenzió kezelése elsősorban az életmód váltásra fókuszál (pl. étrend, fogyás, testmozgás), de ennek sikertelensége esetén szóba jön a gógyszeres terápia. A generális antihipertenzívumok közé tartoznak az ACE-gátlók, az angiotenzin-receptor blokkolók (ARB-k), a tiazid diuretikumok és a Ca²⁺-csatorna blokkolók. A gyermekek és a terhes nők kezelése eltér a nem terhes felnőttekétől, mivel ezek közül a gyógyszerek közül néhány kontraindikált ezekben a betegcsoportokban. A szekunder hipertenzió kezelése a kiváltó okra fókuszál.

Típusok

• Primer (esszenciális) hipertenzió:
• Etiológia:
• Nincs ismert konkrét ok,
• Multifaktoriális etiológia, beleértve az epigenetikai/genetikai és környezeti tényezőket,
• Közvetlenül összefügg a perifériás rezisztenciával és a perctérfogattal,
• Rizikó tényezők:
• Nem módosítható tényezők:
• Pozitív családi anamnézis,
• Etnikum,
• Előrehaladott életkor,
• Módosítható tényezők:
• Obezitás,
• Diabétesz,
• Dohányzás, túlzott alkohol- vagy koffeinbevitel,
• Magas nátriumtartalmú, de alacsony káliumtartalmú étrend,
• Fizikai inaktivitás,
• Pszichológiai stressz,
• Szekunder hipertenzió:
• Etiológia: Azonosítható alapbetegség okozza,
• Renovaszkuláris hipertenzió (pl. a. renalis sztenózis),
• Endokrin hipertenzió (pl. primer hiperaldoszteronizmus, feokromocitóma),
• Gyógyszerek: Szimpatomimetikumok, kortikoszteroidok, NSAID-ok, orális fogamzásgátlók.

Szubtípusok

• Fehér köpeny hipertenzió
• Definíció: Artériás hipertenzió, amely csak klinikai környezetben vagy csak klinikus jelenlétében észlelhető,
• Etiológia: A beteg által tapasztalt szorongás,
• Klinikai jellemzők: A vérnyomás normalizálódik, amikor a beteg elhagyta a klinikai környezetet,
• Diagnosztika: 24 órás vérnyomásmérés,
• Izolált szisztolés hipertenzió (ISH)
• Definíció: A szisztolés vérnyomás emelkedése (≥140 Hgmm), a diasztolés vérnyomás normál tartományon belül (≤90 Hgmm)
• Etiológia:
• ISH időseknél: Csökkent artériás elaszticitás és megnövekedett rigiditás → artériás compliance ↓
• Szekunder ISH a megnövekedett perctérfogat miatt,
• Anémia,
• Hipertireoidizmus,
• Krónikus aorta regurgitáció,
• Arteriovenózus fisztula,
• Klinikai jellemzők:
• Gyakran tünetmentes,
• A megnövekedett pulzusnyomás tünetei: pl. fejmozgás a carotis pulzációval szinkronban (de Musset-jel),
• A hipertenzió tünetei,
• Diagnosztika: Mint hipertenziónál,
• Kezelés: Tiazid diuretikumok vagy dihidropiridin típusú Ca²⁺-antagonisták,
• Prognózis: Magas a kardiovaszkuláris események kockázata (MI, sztrók, veseelégtelenség).

Hipertenzív terhességi állapotok

• Gesztációs hipertenzió:
• Terhesség okozta magas vérnyomás, amely 20 hetes terhesség után kezdődik, proteinuria vagy szervi diszfunkció nélkül,
• A szisztolés vérnyomás ≥140 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás ≥90 Hgmm 2 különálló, legalább 4 óra különbséggel végzett mérés során,
• Ha a hipertenzió 20. gesztációs hétnél előbb diagnosztizálják, a diagnózis krónikus hipertenzió, és nem a terhességnek tulajdonítható,
• Krónikus hipertenzió: A 20 gesztációs hét vagy a terhesség előtt diagnosztizált magas vérnyomás,
• Preeklampszia: Újkeletű terhességi magas vérnyomás proteinuriával vagy szervi diszfunkcióval,
• Szuperponált preeklampszia: Krónikus magas vérnyomásban szenvedő betegben fellépő preeklampszia,
• HELLP-szindróma:
• A preeklampszia életveszélyes formája, amelyet hemolízis, emelkedett májenzimek és alacsony vérlemezkeszám jellemez,
• A HELLP-szindróma a preeklampszia súlyos formájaként való besorolása továbbra is ellentmondásos, mivel a HELLP-szindrómás betegek kb. 15%-ánál nincs hipertenzió vagy proteinuria,
• A terhesség 20. hete előtt jelentkező újkeletű hipertenzió, proteinuria vagy szervi diszfunkció gesztációs trofoblasztos betegségre utal,
• Eklampszia: A preeklampszia súlyos formája konvulziókkal és/vagy eszméletvesztéssel,
• Posztpartum hipertenzió:
• A szülés után tartósan fennálló magas vérnyomás, amely általában 12 héten belül megszűnik,
• Ha a magas vérnyomás a szülés után >12 hétig tart, másodlagos okokat kell keresni.

A hipertenzió csak akkor diagnosztizálható terhességi hipertenzióként, ha a beteg a terhesség 20. hete előtt normotenzív volt. Ellenkező esetben krónikus hipertenzió a diagnózis.

Patofiziológia

• Áttekintés: Több anyai, magzati és lepényi tényező is szerepet játszik a méhlepény hipoperfúziójában, ami anyai hipertenzióhoz és egyéb következményekhez vezet,
• A méh spirális artériái általában nagy kapacitású erekké fejlődnek. Ez a folyamat preeklampsziás betegeknél nem teljes, amely a placenta és a magzat hipoperfúziójához vezet,
• A szisztémás vazokonstrikcióval járó artériás hipertenzió a placenta hipoperfúzióját okozza → vazoaktív anyagok felszabadulása → az anyai vérnyomás ↑ a magzat megfelelő vérellátásának biztosítása érdekében,
• A szisztémás endotheliális diszfunkció placentáris hipoperfúziót okoz → placentáris faktorok (pl. placenta növekedési faktor (PGF)) felszabadulása → endoteliális elváltozások → mikrotrombózisok,
• Kóros méhlepény (vagy trofoblaszt) beágyazódás vagy fejlődés a méhben,
• A vazokonstrikció és mikrotrombózisok következményei:
• Szerviszkémia és károsodás:
• Preeklampszia: Többszervi érintettség (elsősorban vese),
• Eklampszia: Túlnyomórészt központi idegrendszeri érintettség,
• HELLP-szindróma: Súlyos szisztémás gyulladás többszervi vérzéssel és nekrózissal (trombotikus mikroangiopátia a májban),
• A méhlepény krónikus hipoperfúziója → az uteroplacentáris egység elégtelensége és a magzati növekedés visszamaradása.

A preeklampszia egyetlen gyógymódja a terhesség terminálása.

Az ACE-gátlók és az angiotenzin-receptor blokkolók (ARB-k) teratogén hatásuk miatt terhesség alatt kontraindikáltak.

Gyógyszertan

Hipertenzív sürgősségi állapotok

Hipertenzív sürgősség

Azoknál a nem specifikus tüneteket (pl. fejfájás, nem specifikus szédülés, orrvérzés) mutató betegeknél, ahol nem mutatható ki szervkárosodás, megfontolandók a gyors hatású orális vérnyomás csökkentők alkalmazása. Ez a fajta sürgősségi állapot általában az antihipertenzív terápia be nem tartása okozza. Ezekben az esetekben agresszív intravénás vérnyomáscsökkentő kezelés nem szükséges. Járóbeteg-kezelés javasolt.

Hipertenzív krízis

A vérnyomás ≥180/120 Hgmm értékű akut emelkedése szerv károsodással kombinálva (melynek tünetei lehetnek pl. fokális neurológiai tünetek, retinopátia, nehézlégzés, szívtünetek, hematuria). (Ld. következő: "A vérnyomás csökkentésének üteme és célja").

A vérnyomás csökkentésének üteme és célja

• Csökkentsd a vérnyomást max. 25%-kal az első órán belül a miokardiális perfúzió romlásának megelőzése és a megfelelő agyi perfúziós nyomás megőrzése érdekében,
• A következő 2-6 órában csökkentsd a vérnyomást ∼160/100-110 Hgmm-re,
• 24-48 órán belül a vérnyomást csökkentsd a fiziológiás értékre.

Az artériás középnyomás az első órán belül nem csökkenhet 25%-nál nagyobb mértékben, kivéve különleges eseteket. A vérnyomás túl gyors csökkentése hipoperfúzióhoz és iszkémiához vezethet bizonyos szervekben (pl. agy, vese, szív).

A hipertenzió gyógyszeradagjai

• Hipertenzív sürgősség:
• Klonidin: 0,1–0,3 mg per os egyszeri dózisban,
• Kaptopril: 25-50 mg per os egyszeri dózisban,
• Labetalol: 200-400 mg per os egyszeri dózisban,
• Prazozin: 5-10 mg per os egyszeri dózisban,
• Hipertenzív krízis:
• Ca²⁺-csatorna blokkolók:
• Nikardipin: 5 mg/óra IV infúzió, szükség szerint titrálva (maximális adag 15 mg/óra),
• Klevidipin: 1-2 mg/óra IV infúzió, szükség szerint titrálva (maximális adag 32 mg/óra)
• Nitrogén-monoxidtól függő értágítók: A nátrium-nitroprusszid dilatálja az artériákat és a vénákat is egyaránt. A nitroglicerin veno- és koronária dilatátor, nincs jelentős hatással a perifériás artériákra.
• Nátrium-nitroprusszid: 0,3–0,5 ug/kg/perc IV infúzióban, szükség szerint titrálva (maximális dózis 10 ug/kg/perc). ≥4 ug/kg/perc vagy 30 percnél tovább tartó kezelés során, megfontolandó a tioszulfát adása a cianid toxicitás megelőzése érdekében.
• Nitroglicerin: 5 ug/perc IV infúzió, szükség szerint titrálva (maximális adag 20 ug/perc). Ez a 2017. évi AHA irányelveknek megfelelő dózis. A klinikai gyakorlatban és a gyártók címkéin az adagolási séma változhat. A maximálisan megengedett dózis 200 ug/perc,
• Direkt artériás értágítók:
• Hidralzin: 10 mg IV. 4-6 óránként, szükség szerint
• Antiadrenerg szerek:
• Szelektív béta-blokkolók:
• Ezmolol: 500–1000 ug/kg IV bolus 1 perc alatt, majd 50 ug/ kg/perc IV infúzió, szükség szerint titrálva (maximális adag 200 ug/kg / perc),
• Nem szelektív béta-blokkolók alfa-1 antagonizmussal
• Labetalol: 0,3–1,0 mg/kg IV bolus, szükség szerint ismételhető 10 percenként, VAGY 0,4–3 mg/kg/óra IV infúzió, szükség szerint titrálva (max. 300 mg, 4–6 óránként),
• Nem szelektív alfa-antagonisták:
• Fentolamin: 5 mg IV bolus, szükség szerint, 10 percenként ismételve,
• D1 agonisták:
• Fenoldopám: 0,1–0,3 ug/kg/perc IV infúzió, szükség szerint titrálva (maximális adag 1,6 ug/kg/perc),
• ACE-gátlók:
• Enalapril: 1,25–5 mg IV 5 perc alatt, szükség szerint 6 óránként ismételve,
• Gyermekkori hipertenzív krízis esetén labetalol, nikardipin vagy nátrium-nitroprusszid alkalmazható.

Antianginás szerek

Értágítók

Nitrátok

A nitrát típusú gyógyszerek (pl. nitroprusszid-nátrium, nitroglicerint, izoszorbid-mononitrát és -dinitrát) fokozzák a nitrogén-monoxid felszabadulását a vaszkuláris simaizomsejtekben, mely simaizom relaxációhoz és vazodilatációhoz vezet. E hatóanyagcsoport leginkább a vénákra hat (amely alól a nátrium-nitroprusszid a kivétel), így elsősorban a preloadot csökkentik. A preload csökkenésével csökken a miokardium falfeszülése, az afterload csökkenésével pedig a kontrakciós erő, melyek együtt javítják a miokardiális perfúziót. A gyors és rövid hatású nitrátokat elsősorban akut angina pectoris és a hipertenzív krízis tüneti kezelésében alkalmazzák. Mellékhatások lehetnek fejfájás (nitrát indukált fejfájás), GERD, cianid mérgezés (nátrium-nitroprusszid) és eszméletvesztéssel járó hipotenzió. A PDE-5 inhibitorok előzetes bevitele jelentősen növeli a hipotenzió kialakulásának kockázatát. A nitrátok nem alkalmasak azonban a hosszútávú kezelésekre, mert hatékonyságuk idővel csökken (nitrát tolerancia).

Hatásmechanizmus

• Exogén nitrogén-monoxid nitráton keresztül → guanilát-cikláz aktiválása ↑ → ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) aktivitás ↑ → proteinkináz G aktiváció:
• SERCA aktivitás ↑ → Ca²⁺-koncentráció ↓,
• Miozin könnyű lánc foszfatáz aktivitás ↑ → miozin könnyű láncának defoszforilációja → vazodilatáció,
• Perifériás vazodilatáció:
• Venodilatáció → preload ↓ → miokardiális falfeszülés ↓ → szívizom perfúzió ↑
• Artériás dilatáció (nagyobb dózisok esetén) → afterload ↓ → kontrakciós erő ↓ → miokardiális oxigén igény ↓
• A vazodilatátor hatás jobban teljesül a vénákra, mint az artériákra (kivéve a nátrium-nitroprusszidot),
• Koronária dilatáció (pl. vazospasztikus anginában) → miokardiális perfúzió ↑
• Ateroszklerotikus koronária betegségben az artériák már maximálisan dilatáltak (a krónikus hipoxia ellensúlyozása miatt), amelyeket nehéz tovább tágítani → a nitrátok hatása nem biztos, hogy effektív,
• Fájdalomcsillapítás anginában: Vénás kapacitás ↑ → preload ↓ → szív méret ↓ → oxigénigény ↓ → fájdalom ↓.

Mellékhatások

• Keringési zavarok: Hipotenzió, reflexes szimpatikus aktivitás → reflexes tachycardia → nitrát indukálta syncope,
• A béta-blokkolók alkalmazhatók ennek a mechanizmusnak az ellensúlyozására,
• Nitrát indukált fejfájás (az agyi artériák dilatációja miatt),
• Kipirulás,
• GERD (a nyelőcső alsó záróizomzatának relaxációja miatt),
• Tolerancia ↑ → idővel a nitrátok hatékonysága csökken,
• Cianid-toxicitás nátrium-nitroprusszid alkalmazása után,
• Methemoglobinémia,
• "Hétfő betegség":
• Az ipari dolgozók, akik a munkahét során nitrátoknak vannak kitéve, a hét folyamán toleranciát alakítanak ki,
• A hétvégi expozíció hiánya a tolerancia elvesztéséhez vezet,
• A hétfői ismételt expozíció szédülést, tachikardiát és fejfájást okoz.

Kalcium-csatorna blokkolók (CCB-k)

A Ca²⁺-csatorna blokkolók olyan gyógyszerek, amelyek kötődnek és blokkolják a miokardium és vaszkuláris simaizom sejtek L-típusú Ca²⁺-csatornáit. Ezeknek a csatornáknak a blokkolásával a CCB-k perifériás artériás dilatációt (afterload ↓) és szívizom depressziót (negatív kronotropia, inotropia és dromotropia) okoznak. A CCB-ket hatásprofil szerint két fő csoportba sorolhatjuk: A dihidropiridinek (pl. nifedipin, amlodipin) potens vazodilatátorok, a nem-dihidropiridinek (pl. verapamil) pedig potens szívizom depresszánsok. A diltiazem, egy köztes nem-DHP, mérsékelt értágító és szívizom depresszáns hatással. A nem-DHP-k ezen felül IV. osztályú antiaritmiás gyógyszerek csoportjába tartoznak, és szupraventrikuláris aritmiák kezelésében is alkalmazzák őket. A CCB leggyakoribb indikációi az artériás hipertenzió és a stabil angina. A DHP-k fő mellékhatásait főleg a vazodilatáció okozza (pl. fejfájás, perifériás ödéma); a non-DHP-k főleg a miokardiális depressziója okozza (pl. bradiaritmia, AV-blokk). A CCB-k kontraindikáltak már fennálló intrakardiális vezetési zavarok esetében, tünetes hipotenzió és/vagy akut koszorúér-szindróma fennállása esetén.

Hatásmechanizmus

• A CCB-k kötődnek és blokkolják az L-típusú kalcium-csatornákat a szív- és érrendszeri simaizomsejtekben → a Ca²⁺-csatornák nyitási frekvenciája ↓ → a transzmembrán Ca²⁺ influx ↓
• Az L-típusú Ca²⁺-csatorna a domináns csatorna a szív-érrendszeri simaizomsejtekben. A különböző osztályú CCB-k különböző kötési helyekkel rendelkeznek a csatornákon. A CCB-k Ca²⁺-csatornák egyéb típusait (N-, P- és T-típusú), amelyek az idegsejteken és a szekréciós szervekben találhatók, csak minimálisan vagy egyáltalán nem érintik,
• Fiziológiásan a simaizomsejtek és a szívizomsejtek depolarizációja a Ca²⁺-csatorna megnyílásához és az azt követő Ca²⁺-beáramláshoz vezet a sejtbe, ami a sejtek összehúzódását okozza,
• A csökkent Ca²⁺ influx hatásai:
• Vaszkuláris simaizom relaxáció → vazodilatáció → perifériás érellenállás ↓ → afterload ↓ → vérnyomás ↓
• Kontraktilitás ↓ (negatív inotropia) → perctérfogat ↓ → vérnyomás ↓
• A szinuszcsomó tüzelési frekvenciája ↓ (negatív kronotropia) → pulzusszám ↓ (bradycardia) → perctérfogat ↓ → vérnyomás ↓
• Hatásprofil:
• A dihidropiridinek főleg a vaszkuláris simaizmokra hatnak,
• A nem-dihidropiridinek főleg a szívre hatnak,

Indikációk

• Minden CCB:
• Artériás hipertenzió (különösen amlodipin),
• Stabil angina: Olyan betegek számára, akiknél kontraindikáltak, vagy refrakterek a béta-blokkolókra,
• Vazospasztikus (Prinzmetal) angina,
• Achalasia, olyan betegeknél, akiknél nem jön szóba műtét,
• Diffúz nyelőcsőgörcs,
• Dihidropiridinek:
• Raynaud-jelenség (pl. nifedipin, felodipin),
• Szubarachnoideális vérzés (pl. nimodipin, nicardipin) a szekunder vazospazmus megelőzésére,
• Tokolízis,
• Gesztációs hipertenzió,
• Hipertenzív sürgősség/krízis (pl. nikardipin, klevidipin),
• Thromboangiitis obliterans,
• Nem-dihidropiridinek:
• Szupraventrikuláris aritmiák (verapamil, diltiazem):
• Szupraventrikuláris tachycardia,
• Pitvarfibrilláció, pitvari flattern,
• Kardiomiopátia (hipertrófiás obstruktív kardiomiopátia, restriktív kardiomiopátia),
• Migrén,
• Verapamil: Klaszter fejfájás.

Mellékhatások

• Dihidropiridinek:
• A vazodilatáció hatásai:
• Perifériás ödéma (pl. amlodipin),
• Fejfájás, szédülés,
• Arc kipirulás, melegség érzése,
• Reflexes tachycardia (a szekunder hipotenzió következményeképp (különösen: Nifedipin)),
• A vazodilatáció csökkenti a vérnyomást, ami stimulálja a szimpatikus idegrendszer baroreceptorait, reflex tachycardiát eredményezve,
• Súlyosbíthatja az angina tüneteit,
• Gingiva hiperplázia,
• Nem-dihidropiridinek:
• Benzotiazepinek: Hasonlóak a többi CCB-hez, de enyhébbek; viszont kivételt képez a reflexes tachycardia, amely mellékhatás csak a rövid és közepes hatású DHP-knél (pl. nifedipin, klevidipin, nimodipin) jellemző,
• Fenilalkilaminok:
• Negatív inotropia,
• Bradycardia,
• AV-blokk a szinuszcsomó és AV-csomó depressziója miatt,
• Gingiva hiperplázia,
• Verapamil:
• Obstipáció,
• Hiperprolaktinémia: A CCB-k csökkentik a központi idegrendszer dopamin termelését, amely a plazma prolaktin koncentrációjának növekedését okozza.

Kontraindikációk

• Minden CCB:
• Allergia/túlérzékenység,
• Tünetes hipotenzió: A CCB-k által okozott vazodilatáció és miokardiális depresszió tovább csökkenti a perctérfogatot és a vérnyomást,
• Akut koronária szindróma: Számos friss tanulmány azt sugallja, hogy a CCB-k növelik az akut koronária szindrómában szenvedő betegek mortalitását,
• Dihidropiridinek: A rövid hatású CCB-k (pl. nifedipin) nem javalltak az angina monoterápiájára, mert hipotenziót és reflexes tachycardiát okoznak, amely súlyosbíthatja a már fennálló szív iszkémiát a szív oxigénigényének növelésével,
• HOCM: Súlyosbíthatják a tüneteit, eszméletvesztést és szívhalált okozhatnak,
• Súlyos sztenózissal járó vitiumok,
• Nem-dihidropiridinek: A fenilalkilaminok (pl. verapamil), amelyek elsősorban a szív Ca²⁺-csatornáit blokkolják, szívelégtelenség esetén ellenjavalltak, mert csökkentik az inotropiát,
• Meglévő vezetési zavarok:
• WPW-szindróma,
• Sick-sinusz szindróma,
• Szisztolés diszfunkció (pangásos szívelégtelenségben),
• Bradycardia,
• AV-blokk (>II),
• Kombináció béta-blokkolókkal, mert a potencírozó szinergizmus miatti bradycardiát, hipotenziót (kontraktilitás ↓) súlyosbítják.

Bétablokkolók

A béta-blokkolók olyan gyógyszercsoport, amelyek gátolják a β-adrenerg receptorok szimpatikus aktiválását. A kardioszelektív blokkolók (pl. bizoprolol) elsősorban a szív β1-receptorait blokkolják, így ezek a szerek csökkentik a szívfrekvenciát és a kontraktilitást, az AV-kondukciót és a szív munkáját. A nem szelektív β-blokkolók (pl. propranolol) az összes β-receptort gátolják (β1, β2, β3), ezért ezeknek több káros mellékhatásuk van (pl. bronchospazmus).

Ld. "Az idegrendszer gyógyszertana" → "Szimpatolitikumok" → "Béta-antagonisták".

RAAS-gátlók

A veseperfúzió romlásakor a vese juxtaglomeruláris sejtjei proteolitikus tulajdonságú renint termelnek. A renin az angiotenzinogént angiotenzin I-é alakítja. Az angiotenzin I/angiotenzin II átalakulást a szintén proteáz aktivitású angiotenzin konvertáz enzim (ACE) katalizálja. Az ACE az angiotenzin I C-terminálisáról 2 aminosavat hasítva eredményezi az angiotenzin II-őt. A vérnyomás ily módon kétféleképpen nő: Egyrészt a vazokonstrikció miatt, másrészt a víz és sóretenció miatt. A RAAS-t gátlókat három típusa van: Ezek az ACE-gátlók, az angiotenzin receptor (AT_R) blokkolók (ARB-k) és a direkt renin inhibitorok.

Ld. "Renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS)"

Trombocita aggregáció-gátlók

A TCT aggregáció gátlók gyógyszercsoport, amelyek gátolják a vérlemezke-aktivációhoz, a vérlemezke-aggregációhoz és/vagy a trombusképződéshez szükséges enzimeket vagy receptorokat. Ide tartozik az aszpirin (irreverzibilis ciklooxigenáz gátló) és a P2Y12 receptor antagonisták (pl. klopidogrél, praszugrél, tikagrelor). Kardiovaszkuláris események kezelésére és a szív- és érrendszeri betegségek megelőzésére használják.

Ld. "A vérképzés és véralvadás gyógyszertana" → "Trombocita aggregációt gátló gyógyszerek"

Antihiperlipidémiás szerek

Definíciók

• Diszlipidémia: Abnormális lipidkoncentráció a vérben (pl. magas LDL, alacsony HDL),
• Hiperlipidémia: Emelkedett lipid-koncentráció (összkoleszterin, LDL, trigliceridek),
• Hiperkoleszterinémia: Az összkoleszterinszint >200 mg/dl,
• Hipertrigliceridémia: A trigliceridszint >150 mg/dl,
• Hiperlipoproteinémia: Bizonyos lipoproteinek emelkedett szintje.

Az ateroszklerózis patogenezise

1. Az endotél krónikus károsodása (pl. artériás hipertenzió),
2. Endotél diszfunkció →
• A gyulladásos sejtek (főleg monociták és limfociták) migrációja a sérült endoteliális barrieren keresztül,
• A trombociták adhéziója a sérült érfalra → a trombociták gyulladásos mediátorokat (pl. citokinek) és vérlemezke eredetű növekedési faktort (PDGF) szekretálnak
3. Az érfal gyulladása,
4. A makrofágok (érett monociták) és a simaizom sejtek az oxidált LDL-ből koleszterint vesznek fel, és habsejtekké alakulnak
5. A habsejtek felhalmozódva zsíros csíkokat képeznek (korai ateroszklerotikus elváltozások),
6. A lipiddel megrakott makrofágok és a simaizom sejtek extracelluláris mátrixot (pl. kollagént) termelnek → fibrózus plakk kialakulása (ateróma)
7. Az ateróma gyulladásos sejtjei (pl. makrofágok) mátrix metalloproteinázokat szekretálnak → a plakk rostos sapkájának gyengülése az extracelluláris mátrix felbomlása miatt → a fibrózus plakk felszakad,
8. Az intima kalcifikációja (a meszesedés mennyisége és mintázata befolyásolja a szövődmények kockázatát)
9. Plakk ruptúra → trombogén anyag (pl. kollagén) expozíciója → trombusképződés szűkülettel/érelzáródással vagy trombogén anyag terjedésével.

A diszlipidémia az ateroszklerotikus kardiovaszkuláris betegségek egyik fő kockázati tényezője.

Elsővonalbeli lipidcsökkentők (statinok)

A statinok a legmegfelelőbb lipidcsökkentő gyógyszerek, hatásukat a HMG-CoA reduktáz enzim gátlásával fejtik ki, amely a máj koleszterin szintézisének csökkenéséhez vezet. Ez a hepatocitákon lévő LDL-receptorok következetes upregulációjához vezet, ami csökkenti az LDL-koleszterin és a trigliceridek szintjét, miközben növeli a HDL-koleszterin szintjét. Gyakoriak a fejfájás és a gyomor-bélrendszeri mellékhatások, illetve rendszeres szedésük a máj- és izomtoxicitás kockázatát hordozzák magukban. Az izomtoxicitás ritkán rabdomiolízissel jelentkezhet.

Farmakodinámia

• A HMG-CoA reduktáz kompetitív gátlása miatt ez az enzim nem képes a HMG-CoA-t mevalonáttá alakítani (a koleszterinszintézis sebességkorlátozó lépése) → csökkent intrahepatikus koleszterin bioszintézis → az LDL-receptor gén expressziójának upregulációja a szterol szabályozó elemeket kötő fehérje (SREBP) révén → fokozott LDL újrahasznosítás és:
• LDL-koleszterin ↓↓↓
• HDL-koleszterin ↑
• Triglicerid ↑
• Pleiotróp hatás: (két vagy több, látszólag egymástól független fenotípusos változás létrejötte egyetlen gén által)
• C-reaktív protein ↓
• Plakk stabilizáció ↑
• Gyulladáscsökkentő hatás ↑
• Antioxidáns hatás és a koszorúerek endotél funkcióinak javulása.

Farmakokinetika

Mellékhatások

• Általános (gyakori): Fejfájás és gyomor-bélrendszeri tünetek (pl. székrekedés, hasmenés, puffadás),
• Hepatikus (a betegek legfeljebb 3%-a): Májenzimek emelkedése a citokróm P450 rendszerek (CYP3A4 és CYP2C9) aktivitása miatt,
• Muszkuláris: A statinok csökkentik a koenzim-Q10 szintézisét és károsítják az izomzat energiatermelését,
• Mialgia (izomfájdalom): A kezelés folytatható addig, amíg a kreatinin-foszfokináz (CK) normális,
• Statin-terápiával összefüggő miopátia:
• Izomfájdalom és izomgyengeség, különösen, ha fibrátok vagy niacin mellett alkalmazzák,
• Izomgyulladás: CK ↑
• Rhabdomiolízisbe progrediálhat: Ritka, de súlyos mellékhatás, amely mioglobulinuriához vezethet → akut veseelégtelenség (karbamid és kreatinin ↑),
• Menedzsment: A statin-terápia 2-4 hétig történő felfüggesztése; a tünetek megszűnése után kis dózisú statinnal (pl. pravastatin vagy fluvastatin) történő kezelés megkezdése (ezek a gyógyszerek muszkuláris mellékhatások szempotnjából alacsony kockázatúak).

Másodvonalbeli lipidcsökkentők

A másodvonalbeli lipidcsökkentők közé tartoznak a fibrátok, az epesavgyanták, a niacin és a koleszterinfelszívódást gátló szerek. Ezeket a gyógyszereket statinokkal együtt alkalmazzák olyan betegeknél, akiknél a statin-monoterápiával nem megfelelően kontrollált hiperkoleszterinémia áll fenn. Másodvonalbeli szerekként is alkalmazzák őket olyan betegeknél, akiknél a statinok tartós mellékhatásai (pl. miozitisz, mialgiák és/vagy miopátia) jelentkeznek. Mindegyik gyógyszer a koleszterin- és lipidanyagcsere különböző lépéseit célozzák meg, és ezért eltérő hatékonysággal csökkentik az alacsony sűrűségű lipoprotein-, növelik a nagy sűrűségű lipoprotein- és csökkentik a trigliceridek koncentrációját. A másodvonalbeli lipidcsökkentő szerek ritkán indikáltak szív- és érrendszeri betegségek elsődleges megelőzésére, mivel nem javítják a kardiovaszkuláris kimenetelt vagy a mortalitást.

Fibrátok (fibronsav-származékok)

• Hatóanyagok: Bezafibrát, fenofibrát és gemfibrozil,
• Hatásmechanizmus: A peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor alfa (PPAR-α) aktiválása → lipoprotein lipáz aktivitás ↓ → az LDL és a trigliceridek gyorsabb lebontása és a HDL szintézis indukciója → LDL ↓, HDL ↑, trigliceridek ↓↓↓
• Mellékhatások:
• Diszpepszia,
• Miopátia, különösen statinokkal kombinálva,
• Kolelitiázis: A fibrátok gátolják a koleszterin-7α-hidroxilázt → epesavszintézis ↓ → az epe koleszterinnel való szupertelítettsége (koleszterin:epesav arány ↑),
• Májfunkciós értékek ↑ (reverzibilis),
• A hemoglobin, a hematokrit és a WBC enyhe csökkenése a kezelés megkezdésekor; általában stabilizálódik a hosszú távú terápia során,
• Kontraindikációk:
• Veseelégtelenség,
• Májelégtelenség,
• Epehólyag betegségek,
• Interakciók: A máj CYP450 gátlásával fokozza más gyógyszerek (pl. szulfonilureák, warfarin) hatását.

Epesavgyanták

• Hatóanyagok: Kolesztiramin, kolesztipol, koleszevelám,
• Hatásmechanizmus: Az ioncserélő gyanta megköti az epesavakat a bélben → megzavarja az enterohepatikus keringést (epesav felszívódás ↓ és epesav kiválasztás ↑) → csökkenti a koleszterin koncentrációt és elősegíti az LDL receptorok szintézisét (↓↓↓ nem kötött LDL), kissé emeli a HDL-t és a triglicerideket,
• Kombinált kezelés statinokkal hiperkoleszterinémia esetén,
• A hatóanyag klorid-anionokhoz kötődik. Az epesavak kiszorítják a klorid anionokat a bélben, kolesztiramin-epesav komplexeket képezve,
• A kolesztiramin kihajtja az epesavaket a szervezetből (az epesavak elsősorban az ileumban szívódnak vissza),
• A fokozott epesavszintézis aktiválja a májenzimeket, amelyek egyidejűleg növelik a triglicerideket termelését,
• Indikációk:
• Digitoxin túladagolás,
• Kombinált kezelés statinokkal hiperkoleszterinémia esetén,
• Emelkedett epesavszinthez (kolesztázis) társuló viszketés,
• Epesavas hasmenés,
• Mellékhatások:
• Gyomor-bélrendszeri: Hányinger, hasi puffadás és szorulás,
• Májenzimek ↑
• Mialgia,
• Kontraindikációk:
• Hipertrigliceridémia >300-500 mg/dl,
• Hipertrigliceridémia által kiváltott pancreatitis,
• Bélelzáródás,
• Interakciók: Csökkenti a warfarin, a digoxin és a zsírban oldódó vitaminok felszívódását.

Niacin

• Hatásmechanizmus: Gátolja a lipolízist és a zsírsav felszabadulást a zsírszövetben a hormon-szenzitív lipáz blokkolásán és a hepatikus VLDL szintézis csökkentésén keresztül → triglicerid ↓, LDL szintézis ↓↓, HDL ↑↑
• Indikáció: magas LDL-koleszterin- és lipoprotein(a)-szint (>50 mg/dl) a statin- és ezetimib-terápia ellenére (vagy ha a statinok kontraindikáltak),
• Mellékhatások:
• Kipirulás és viszketés: Prosztaglandin szintézis ↑ → perifériás vazodilatáció (aszpirinnel vagy ibuprofennel történő előkezelés minimalizálhatja ezt a mellékhatást),
• Hiperglikémia,
• Hiperurikémia és köszvény (pl. podagra),
• Paresztézia,
• Gyomor- és bélrendszeri zavarok (pl. hasmenés, puffadás, hasi fájdalom),
• Májfunkciós értékek ↑
• Kontraindikációk:
• Májelégtelenség,
• Köszvény,
• Vérzés,
• Gasztrikus ulceráció,
• Szív- és érrendszeri instabilitás.

Ezetimib

• Hatásmechanizmus: A koleszterin reabszorpció szelektív gátlása az enterociták kefeszegélyén (koleszterin transzporter NPC1L1) → LDL ↓↓, kevés hatás a HDL-re (vagy enyhén ↑) és a trigliceridre (enyhén ↓),
• Indikációk:
• Monoterápia: Kontraindikációk vagy statin intolerancia esetén,
• Kombinációs terápia (statin és ezetimib): A statinok elégtelen LDL-koleszterinszint-csökkentése esetén,
• Mellékhatások: Ritkák, kivéve a kombinált terápia esetében,
• Májenzimek ↑
• Angioödéma,
• Hasmenés,
• Mialgia,
• Kontraindikációk: Statinnal való együttes alkalmazás aktív májbetegség esetén.

PCSK9 inhibitorok

• Hatóanyagok: Alirocumab, evolocumab,
• Hatásmechanizmus: Ezek olyan monoklonális antitestek, amelyek legátolják a proprotein konvertáz szubtilizin kexin 9 (PCSK9) enzimet, amely lebontja az LDL-receptort → az LDL fokozott lebontása → LDL ↓↓↓, HDL ↑, trigliceridek ↓
• Indikációk: Add-on terápia olyan betegeknél, akiknél az alábbiak közül mindkettő fennáll,
• Ha az LDL ≥1,8 mmol/l (70 mg/dl) a maximálisan tolerálható statin- és ezetimib-kezelés ellenére is,
• Nagyon magas kockázatú ateroszklerotikus kardiovaszkuláris betegség jelenléte,
• Mellékhatások: Mialgia.

Egyebek

Tengeri omega-3 zsírsavak (halolaj)

• Hatásmechanizmus: Valószínűleg csökkenti a szabad zsírsavak májba történő szállítását és gátolja a triglicerid-szintetizáló enzimeket → a HDL és LDL enyhén ↑ (nagyobb dózisban) és trigliceridek ↓
• Mellékhatások: Halas íz és hányinger.

Lomitapid

• Hatásmechanizmus: Gátolja a mikroszomális triglicerid transzfer fehérjét (MTTP) → VLDL, LDL és kilomikronok ↓
• Indikációk:
• Homozigóta familiáris hiperkoleszterinémia,
• Abetalipoproteinémia (alacsony zsírtartalmú diétával és más lipidcsökkentő gyógyszerekkel kombinálva),
• Mellékhatások: Gyomor-bélrendszeri tünetek (hányinger, hányás), a transzaminázok emelkedése.