A hematológia alapjai

A hematológia a vér és a vérrel kapcsolatos megbetegedések tudománya. Az emberi vér két nagy alkotóelem-csoportja a vérsejtek és plazma. A vérnek számos funkciója van, többek között az oxigén és a tápanyagok szállítása a szövetekhez, a salakanyagok (pl. szén-dioxid, karbamid) szállítása a szövetektől, a testhőmérséklet szabályozása, valamint a véralvadásért és az immunválaszért felelős sejtek szállítása. A vérsejteknek három fő típusa van, amelyek mindegyike elsősorban a csontvelőben található vérképző őssejtekből származik: Vörösvértestek (RBC-k; eritrociták), fehérvérsejtek (WBC-k; leukociták) és vérlemezkék (trombociták). Az RBC az egyetlen olyan sejt típus, amely hemoglobin hordozó, és amely oxigént szállít. A WBC-knek két típusa van: A granulociták és a limfociták. A granulociták a veleszületett immunrendszer részét képezik, és kulcsszerepet játszanak a baktériumokkal, gombákkal és parazitákkal szembeni immunválaszban. A limfociták részt vesznek a veleszületett (natural killers) és az adaptív (T- és B-sejtek) immunválaszban is. A T- és B-sejtek a veleszületett immunitásban részt vevő sejtekkel ellentétben képesek az antigénprezentáló sejtek által számukra bemutatott specifikus antigéneket megcélozni. A vérlemezkék, a megakariociták által termelt kis anukleáris sejtek, a vérzéscsillapításhoz szükségesek.

Az érett vérsejtek élettartama limitált, ezért folyamatosan pótolni kell őket a hematopoézisnek nevezett folyamat révén, amely a vörös csontvelőben zajlik. A vér minden alkotóeleme egy közös őssejtből, úgynevezett progenitor sejtből származik. A progenitor sejtek pluripotens potenciállal rendelkeznek, ami azt jelenti, hogy minden vérsejttípussá képesek differenciálódni. Mindemellett képesek folyamatosan szaporodni is, hogy fenntartsák számukat a csontvelőben. A vérsejtek kialakulása a vérképző őssejtekből egy többlépcsős folyamat eredménye, amely magában foglal több köztes elődsejtet, és szignalizációs molekulákat, úgynevezett citokineket. Ezek a citokinek szabályozzák a különböző progenitorok proliferációját, differenciálódását és túlélését vagy pusztulását. Ezáltal normális helyzetekben fenntartják a vérsejtek egyenletes szintjét, és bizonyos ingerekre adott válaszként egy adott sejttípus termelődését indukálják. Például vérveszteségre válaszul felgyorsul a vörösvértestek termelődése. A differenciálódás akkor kezdődik, amikor a progenitor sejtek egy adott stimuláló faktor felszíni receptorait expresszálják. Amint ez megtörtént, a sejtek elveszítik potenciájukat, és elköteleződnek egy bizonyos sejttípus mellett.

A vörösvértestek (RBC/VVT v. eritrocita) termelését az eritropoetin (EPO) serkenti. A differenciálódási folyamat során a sejtek mérete csökken, számuk megnő, elkezdenek hemoglobint termelni, és elveszítik sejtmagjukat. Az EPO-t a magzati fejlődés során túlnyomórészt a máj, felnőttkorban pedig a vesék termelik. Az EPO alacsony szintje konstitutívan szekretálódik, és elegendő a normál vörösvértest-forgalom kompenzálásához. Amikor a vörösvértestek száma csökken, például vérvesztés során, az ebből eredő oxigénhiányos állapotot, a hipoxémiát a vesék észlelik. A vesék az EPO-szekréció fokozásával reagálnak, ami 3-5 nap alatt fokozott vörösvértest-termelődést eredményez. A nagy magasságban élő embereknél általában magasabb a vörösvértestek száma az alacsonyabb oxigénszintre adott válaszként. Azoknak a sportolóknak, akiknek az oxigénigénye megnövekedett, szintén magasabb a vörösvértest-száma.

A szervezet veleszületett immunválaszának kulcsszereplői, a granulociták és makrofágok termelődését számos kolóniastimuláló faktor (CSF) szabályozza. Normális esetben ezeket a sejteket a CSF-ek viszonylag alacsony szintje többé-kevésbé állandó számban tartja, de például fertőzés hatására termelésük nagymértékben és gyorsan megnövekedhet. A CSF-eket általában az érett limfociták és makrofágok választják ki, de szükség esetén gyakorlatilag bármely szerv vagy sejttípus termelheti őket. A CSF-termelés ezerszeresére is megnövekedhet a fertőzésre utaló jelek, például bakteriális endotoxinok hatására.

A trombociták (TCT) termelődését a trombopoietin (TPO), a vesék és a máj által szekretált hormon serkenti. A TPO felelős a megakariociták - a sejtosztódás nélküli többszöri DNS-replikáció eredményeként kialakuló óriássejtek - kialakulásáért. Egy megakariocita több tízezer trombocitát hoz létre, amelyek lényegében a citoplazmájának töredezett darabjai. A vérlemezkék termelődése egy klasszikus negatív visszacsatolási huroknak van kitéve: A vérben a vérlemezkék csökkent szintje elősegíti a termelődésüket, míg a megemelkedett szint gátolja azt.

A vérképzés zavara alapvetően kétféle lehet: Vagy patológiásan sok alakos elem termelődik (policitémia [VVT], leukémia [WBC]), vagy pedig túl kevés (anémia [VVT], trombocitopénia [TCT], leukopénia [WBC]). Az ionizáló sugárzás, organikus oldószerek (például benzol), egyes főleg citosztatikus gyógyszerek, valamint anyagcserezavarok, rosszindulatú megbetegedések tekinthetőek a csontvelő legjelentősebb károsító tényezőinek.

A vér feladata

• Transzport:
• Oxigén, tápanyagok és hormonok a szövetekhez,
• Szén-dioxid a tüdőbe,
• Anyagcsere-termékek a vesékbe és a májba,
• Védelem a kórokozókkal szemben,
• Vérzéscsillapítás,
• A testhőmérséklet, a jelátvitel és a sav-bázis homeosztázis szabályozása.

A vérvolumen

• A vér átlagosan a felnőttek teljes testtömegének ∼7%-át teszi ki (∼70 ml/kg),
• A tényleges keringő vérvolumen változó, és függ az életkortól, a testsúlytól és a testmagasságtól,
• A ≥35 kg-os gyermekek, serdülők és felnőttek esetében a teljes vértérfogat a Nadler-egyenlet segítségével becsülhető:
• Férfiak: BV = (0,3669 × H³) + (0,03219 × W) + 0,6041,
• Nők: BV = (0,3561 × H³) + (0,03308 × W) + 0,1833,
• BV (blood volumen): Vérvolumen literben,
• H (height): Magasság méterben,
• W (weight): Tömeg kilóban.

Vérösszetevők

• Plazma: ∼55%,
• A vér folyékony alkotórésze,
• Vízből, plazmafehérjékből (beleértve a véralvadási faktorokat), elektrolitokból, hormonokból és egyéb bioaktív anyagokból áll,
• Vérsejtek: ∼45%.

Never Let Monkeys Eat Bananas: Neutrophils > Lymphocytes > Monocytes > Eosinophils > Basophils.

A csontvelő és a hematopoezis

A csontvelő

• Definíció:
• Szivacsos, lágy szövet, amely kitölti a trabekuláris csontokon belüli üreges tereket,
• Vérképző őssejteket és stromasejteket tartalmaz,
• Funkció:
• Vérképzés (a csontvelő fő funkciója),
• Az öregedő vörösvértestek szűrése,
• Immunsejtek (pl. plazmasejtek) tárolása.

A csontvelő stroma sejtjei

• Leírás: A stroma-sejtek nem vérképző sejtek, de fontos szerepet töltenek be a vérképzés fenntartásában és szabályozásában (pl. a potenciálisan káros sejtek és anyagok eltávolításával),
• Adventiciális retikuláris sejtek:
• A csontvelőt vérképző szigetekre osztja,
• Zsírt halmoznak fel: A vörös csontvelőt sárga csontvelővé alakíthatják át,
• Mezenchimális őssejtek:
• Multipotens őssejtek,
• Makrofágokká, adipocitákká, fibroblasztokká, oszteoblasztokká, oszteoklasztokká, kondrocitákká, miocitákká vagy endotélsejtekké differenciálódhatnak,
• A vérképzéshez szükséges serkentő faktorokat termelnek,
• Makrofágok (retikuloendoteliális rendszer): A szinuszoidok körül helyezkednek el, a csontvelő extravaszkuláris felszínén.

Hematopoezis

• Definíció: A vérképzés az a folyamat, amelynek során a pluripotens potenciállal rendelkező vérképző őssejtek myeloid vagy lymphoid prekurzorsejtekké, majd végül érett vérsejtekké differenciálódnak,
• A mieloid prekurzor sejtekből eritrociták, granulociták vagy megakariociták fejlődnek,
• A limfoid prekurzor sejtekből limfociták vagy természetes ölősejtek fejlődnek ki,
• A vérképző őssejtek és progenitorsejtek (HSPC) a CD34 transzmembránfehérjét expresszálják (a csontvelő-átültetés során a vérképző őssejtek azonosítására és dúsítására használt marker),
• A dendritikus sejtek származhatnak myeloid vagy lymphoid prekurzorokból is,
• Lokalizáció:
• Születés előtt: Szikhólyag, lép, máj,
• Születés után:
• Csontvelő,
• Esetleg lép és máj (pl. súlyos krónikus anémia és egyes hematológiai malignus daganatok (pl. Hodgkin-limfóma) esetén).

A vérképzés növekedési faktorai

• A vérképzőszervi növekedési faktorok a fejlődésük minden szakaszában befolyásolják a vérsejtek differenciálódását és érését,
• Egyes interleukinok (pl. IL-3, IL-6) szintén funkcionálhatnak vérképzőszervi növekedési faktorokként. Ld. még "Citokinek" és "Eikozanoidok".

Vörösvérsejt vonal

Eritropoezis (vörösvérsejt termelés)

• Lokalizáció:
• Az embriogenezis/magzati fejlődés során:
• 3-8. hét: Szikhólyag,
• 6. héttől a születésig: Máj,
• 10-28. hét: Lép,
• 18. hét után: Vörös csontvelő,
• Születés után: Vörös csontvelő:
• Gyermekeknél: Hosszú csontok (pl. combcsont, sípcsont) diafízisei,
• Felnőtteknél: Főként lapos csontok (medence, koponya, csigolyák, szegycsont) és hosszú csontok metafízisei,
• Időtartam: Kb. 1 hét (előállítás és érlelés),
• Reguláció: Elsősorban EPO, valamint más vérképzőszervi növekedési faktorok, köztük GM-CSF, őssejtfaktor és IL-3,
• A fejlődés szakaszai:
• A csontvelőben:
1. Vérképző őssejt,
2. Proeritroblaszt: Nagy sejtek, bazofil citoplazmával és nagy sejtmaggal,
3. Eritroblaszt: Kisebb mag; nincsenek nukleolusok,
4. Normoblaszt: Egyre inkább acidofil citoplazma, kompakt maggal,
5. Retikulocita: Acidofil citoplazma citoplazmatikus riboszómális RNS-ből álló granulumokkal (így a retikulociták metilénkékkel festhetők),
• A vérben:
1. A retikulociták a vérbe kerülnek:
• A perifériás retikulocitaszám az eritropoetikus aktivitást tükrözi,
• A megnövekedett retikulocitaszám fokozott eritropoézist jelez (pl. hemolízis miatt),
• A csökkent retikulocitaszám csökkent eritropoézis eredménye (pl. aplasztikus anémia miatt),
2. 1-2 nap múlva a retikulociták eritrocitákká érnek.
• Élettan és morfológia: Ld. "Eritrocita funkciók és az oxigén szállítás élettana".

Fehérvérsejt vonal

Myeloid vonal

Mielopoézis

• Definíció: Az a folyamat, amelynek során a granulociták, monociták és hízósejtek mieloid prekurzor sejtekből érett sejtekké fejlődnek,
• Lokalizáció: Csontvelő,
• Időtartam: 6 nap,
• A fejlődés szakaszai:
• Granulociták (granulopoézis): Pluripotens hemopoetikus őssejt → közös mieloid prekurzor → mieloblaszt → promielocita → eozinofil, neutrofil vagy bazofil mielocita → metamielocita → stab sejt → granulocita (eozinofil/neutrofil/bazofil),
• Monociták: Pluripotens hemopoetikus őssejt → közös mieloid prekurzor sejt → mieloblaszt → monoblaszt → promonocita → monocita,
• Hízósejtek: Pluripotens hemopoetikus őssejt → közös mieloid prekurzor sejt → hízósejt.

Granulociták

• A WBC-k legnagyobb részét a granulociták teszik ki: 1 500-8 500/mm³,
• A granulocitaszám változásai - vagyis a növekedés (granulocitózis) és csökkenés (granulocitopénia) - járulnak hozzá leginkább teljes WBC-szám változásához.

Monociták, makrofágok és hízósejtek

Lymphoid vonal

Limfopoezis

• Fejlődési szakaszok: Pluripotens vérképző őssejt → limfoid progenitor sejt → T-sejt, B-sejt vagy NK-sejt,
• Lokalizáció: Kezdetben a csontvelőben,
• Az érés helye a sejttípustól függ,
• A T-sejtek a tímuszban érnek,
• A B-sejtek a csontvelőben érnek,
• Az érett limfociták a másodlagos nyirokszervekbe (pl. nyirokcsomókba) vándorolnak,
• Limfocita érés:
• A limfociták életciklusa során számos mechanizmus biztosítja, hogy a T- és B-sejtek sokféle idegen antigénre reagáljanak (miközben a saját antigénekre nem reagálnak),
1. Szomatikus rekombináció:
• A limfocita receptorokat kódoló génszakaszok véletlenszerű rekombinációja lehetővé teszi, hogy a sejt egy adott antigénre való válaszadásra specializálódjon,
• Ez a rekombináció legalább 10¹¹ antitestváltozatot eredményez, amelyek számos antigénhez kötődnek, és ezáltal sokféle antigént detektálnak. Ez a folyamat elengedhetetlen az idegen fehérjék (pl. baktériumsejtfal-összetevők) elleni védekezéshez,
2. Centrális tolerancia:
• Az autoreaktív sejtekben apoptózist indukál (önantigénekre reagálnak),
• A szomatikus rekombináció során keletkező egyes receptorvariánsok reakcióba léphetnek a test fehérjéivel (autoimmunitás). Ezért a rekombinációt negatív szelekció követi az autoreaktív sejtek eltávolítása érdekében,
3. Az érett limfociták a véráramban keringenek, a szövetekbe vándorolnak, és a nyirokereken keresztül visszatérnek a vérbe,
4. Perifériás tolerancia:
• Az önantigénekre reagáló érett sejtek anergiássá válnak (elveszítik funkciójukat) vagy apoptózison mennek át,
• Az érett limfociták aktiválásához két jelre van szükség: Az antigén stimuláló jelre és a veszélyjelre. Az antigénstimuláció veszélyjel nélkül az autoreaktivitás bizonyítéka.

Limfocita fiziológia

• Vérkoncentráció:
• Referenciatartomány: 1000-4000/mm³ vagy az összes leukocita 25-33%-a,
• Funkció:
• Humorális immunválasz (B-sejtek),
• Sejtközvetített immunválasz (T-sejtek, természetes ölősejtek),
• Immunmemória.

T-limfociták

• Funkció: A szerzett immunrendszer része,
• Felszíni markerek:
• Minden érett T-sejt specifikus felszíni fehérjéket expresszál, amelyek megkülönböztetik őket más limfocitáktól, és lehetővé teszik számukra, hogy felismerjék az antigénprezentáló sejtek MHC-molekulái által prezentált antigéneket,
• Általános T-sejt markerek: CD3, CD28, TCR,
• A felszíni fehérjék expressziójának különbsége (pl. CD4 vs. CD8) határozza meg a T-sejt altípusok specifikus funkcióját,
• Altípusok: A T-sejtek nagyrészt CD8⁺ T-sejtekre (citotoxikus T-sejtek) és CD4⁺ T-sejtekre (T-helper sejtek) oszthatók.

B-limfociták

• Funkció: A szerzett immunrendszer része,
• Felszíni markerek közé tartoznak:
• CD20,
• B-sejt receptor (BCR),
• Szubtípusok:
• Plazmasejtek: A B-sejtek aktiválódás után plazmasejtekké differenciálódnak, amelyek antitesteket termelnek és választanak ki,
• Memória B-sejtek: Specializált plazmasejtek, amelyek gyors és specifikus immunválaszt adnak az antigénekkel való ismételt érintkezésre.

Természetes ölősejtek (NK-sejtek)

• Funkció:
• A veleszületett immunrendszer része,
• Felismerés és destrukció:
• Tumorsejtek,
• Vírusokkal (különösen a HHV családdal) fertőzött sejtek,
• Fiziológia:
• Mind limfoid, mind mieloid prekurzor sejtekből keletkezhet,
• Felszíni markerek:
• Fc-receptor (CD16): Egy membránreceptor fehérje, amely felismeri és megköti a kórokozókhoz kötődő antitesteket,
• Fagocitikus és/vagy citotoxikus választ közvetít,
• Számos immunsejtben megtalálható (pl. NK-sejtek, neutrofilek és makrofágok),
• CD56: Az NK-sejtekre specifikus neurális sejtadhéziós molekula,
• IFN-γ és TNF-α-t termelnek (proinflammatorikus citokinek, amelyek makrofágokat toboroznak és elősegítik a fagocitózist),
• Serkenti az IFN-α, IFN-β, IL-2 és IL-12,
• Hatásmechanizmus:
• Az NK-sejtek a következő feltételek mellett aktiválódnak:
• Nem specifikus aktiválás egy ellenséges sejtből érkező jel hatására (pl. CD1 molekulával együtt megjelenő lipid antigének),
• Az MHC-I receptorok hiánya az ellenséges sejten (az NK-sejteket az MHC-I receptorok gátolják),
• A kórokozók eltávolításának mechanizmusai:
• Apoptózis indukálása, például a következő enzimeken keresztül:
• Granzim: Az NK-sejtek és a citotoxikus T-sejtek által szekretált szerin-proteáz,
• Perforin: NK-sejtek és citotoxikus T-sejtek által szekretált pórusképző fehérje,
• Antitest-függő sejtközvetített citotoxicitás (a kötött IgG CD16-kötő Fc régiója aktiválja).

A vérlemezkék

Trombopoezis

• Lokalizáció: Csontvelő,
• Időtartam: ∼1 hét a termeléshez és éréshez,
• Szabályozás: Trombopoetin,
• A máj és a vese termeli,
• Serkenti a megakariociták proliferációját és érését a csontvelőben (megakariopoézis),
• A trombopoézis szakaszai: Mieloid prekurzor sejt → megakarioblasztok → megakariociták → vérlemezkék.

Trombocita fiziológia

• Élettartam: 8-10 nap,
• Koncentráció:
• Referenciatartomány: 150 000-400 000/mm³,
• A lép a szervezetben található vérlemezkék körülbelül egyharmadát tárolja. Ezek nem számítanak bele a vérlemezkeszámba,
• Funkció: Primer hemosztázis,
• Trombocita granulumok:
• Sűrű szemcsék: ADP, Ca²⁺, szerotonin, hisztamin,
• Alfa szemcsék: vWF, fibrinogén, fibronektin, trombocita faktor 4.

A véralvadás

Áttekintés

A vérzéscsillapítás (azaz hemosztázis) egy olyan élettani folyamat, mely a vérzés megállítására törekszik. Végeredménye egy stabil trombus, amely vérsejtekből és fibrinkötésekből áll. A hemosztázis a következő mechanizmusokat foglalja magában:

• Primer hemosztázis:
• Vaszkuláris fázis: Magában foglalja a tranziens vazokonstrikciót és a vWF aktivációt,
• Trombocita fázis: Magában foglalja a trombocita adhéziót, aktivációt és aggregációt, amely egy vérlemezke-dugó (primer v. fehér trombus) kialakulását eredményezi,
• Szekunder hemosztázis
  
  : A véralvadási kaszkád két út felől aktiválható, amely magukban foglalják a hemosztázis extrinsic és intrinsic útjait. Ez vezet végül a véralvadék stabilizációjához (szekunder v. vörös trombus),
1. Az extrinsic utat az endotél sérülés aktiválja, amely által az endoteliális fibroblasztokon kötött szöveti faktor (III.) láthatóvá válik a keringő VII. faktor számára, amelyek így komplexet alkotva a X. faktort aktiválják,
2. Az intrinsic utat a XII. faktor indítja meg, amely a szubendoteliális kollagén expozíció hatására aktiválódik (nagy molekulatömegű kininogén jelenlétében). Ez az alábbi reakció utat hozza létre: XII. faktor → XI. faktor → IX. faktor → X. faktor,
3. A végső közös út az aktivált X. faktorral (Xa faktor) kezdődik, amely a protrombint (II. faktor) trombinná (IIa faktor) hasítja. A trombin aktiválja a fibrinogént (I. faktor), amelyből fibrin-monomerek (Ia faktor) képződnek, illetve a XIII. faktort (fibrinstabilizáló faktor), amely keresztkötéseket hoz létre a fibrin monomerek és az aktivált trombociták között,
• A trombin közvetlenül aktiválja az V., VIII. és XI. faktorokat, amely felerősíti a véralvadási választ,
• A szekunder hemosztázis mindhárom útja során van komplexképződés
  
  , amelyek mindegyike csak Ca²⁺ jelenlétében tud csak végbemenni:
• Extrinsic út: III. faktor + VIIa,
• Intrinsic út: IXa + VIIIa,
• Végső közös út: Xa + Va.

A hemosztázis részei

A homeosztázist aktiváló tényezők

Primer hemosztázis

• Definíció: Az endotélsérülést követő trombocita-dugó (fehér trombus) kialakulásában részt vevő folyamatok összessége,
• Vaszkuláris fázis:
• Az endotél sérülés → endoteliális neurális reflex → átmeneti vazokonstrikció (átmeneti, mert hipoxiát okoz),
• Szubendoteliális kollagén expozíció → a von Willebrand faktor (vWF) megköti a kollagént,
• Von Willebrand faktor (vWF): Egy plazmafehérje, amelyet az endotélsejtek (Weibel-Palade-testekben) és a trombociták (α-granulumok) szintetizálnak és tárolnak,
• Mediálja a trombociták adhézióját és aggregációját,
• Megköti a VIII-as faktort (ezáltal megakadályozza annak lebomlását),
• Trombocita fázis:
1. Adhézió: A trombociták GpIb receptorai és vWF által mediált folyamat,
2. Aktiváció: A vWF-hez való kötődés után a trombociták megváltoztatják alakjukat (pszeudopódium képződés
   
   ) és mediátorokat szabadítanak fel, amelyek további trombociták aktivációjához vezet (pozitív feedback). Ezek a mediátorok a következők:
• Adenozin-difoszfát (ADP): Elősegíti a trombociták endotélhez való kitapadását,
• Tromboxán A₂ (TXA₂): További trombociákat aktivál és fokozza a vazokonstrikciót,
• Ca²⁺: A komplex képződésekhez szükséges,
• Trombocita-aktiváló faktor (PAF): Foszfolipid mediátor, amelyet a trombociták és a gyulladásos sejtek (pl. neutrofilek, monociták, makrofágok) termelnek, részt vesz a vérlemezkék aggregációjában és aktivációjában, valamint a helyi gyulladásos válaszban,
3. Aggregáció:
• A Gp IIb/IIIa-receptorok és fibrinogén mediálja → trombocitákból és fibrinogénből álló primer vagy fehér trombus képződése,
• A fehér trombus tranziens, instabil és könnyen elmozdítható. A szekunder hemosztázis során stabilizálódik.
• A primer hemosztázis zavarai:
• A trombocita zavarok:
• Trombocita deficiencia (trombocitopénia),
• Trombocita diszfunkció (trombocitopátia): Olyan zavarok gyűjtőfogalma, amelyben a trombociták adhéziója és az aggregáció folyamata károsodik,
• Örökölt:
• Von Willebrand betegség,
• Bernard-Soulier-szindróma,
• Glanzmann trombaszténia,
• Szerzett:
• Gyógyszer indukált: Például aszpirin, NSAID-ok, klopidogrél,
• Immun trombocitopéniás purpura,
• Krónikus veseelégtelenség,
• Kardiopulmonális bypass,
• Az érfalat érintő rendellenességek:
• Vaszkuláris hemorrágiás diatézis (pl. Henoch-Schönlein purpura, örökletes hermorrágiás telangiektázia),
• Trombotikus mikroangiopátia (pl. hemolitikus urémiás szindróma és trombotikus trombocitopéniás purpura),
• Károsodott kollagénszintézissel járó állapotok (pl. skorbut, Ehlers-Danlos-szindróma).

Szekunder hemosztázis

• Definíció: Olyan folyamatok összessége, amelyek a fehér trombus stabilizálják egy fibrinhálózat létrehozásával,
• Koagulációs kaszkád: A koaguláció intrinsic vagy extrinsic útjának aktivációja által kiváltott eseménysorozat, amely a stabil trombus kialakulásához vezet,
• Koagulációs faktorok:
• A véralvadást elősegítő, egymással kölcsönhatásba lépő anyagok,
• Zimogén formában vannak jelen a keringésben,
• Az aktivált faktorokat "a" betűvel jelöljük (pl. aktivált VII. faktor = VIIa faktor),
• Extrinsic út: Endotél sérülés indítja meg
1. A szöveti faktor (III. faktor) aktiválja a VII. faktort,
• A szöveti faktor a szubendotheliális izomsejtek és fibroblasztok felszínén expresszálódik,
• VII. faktor: K-vitamin függő véralvadási faktor, amelyet a máj szintetizál,
• A prokoaguláns faktorok közül a VII. faktornak a legrövidebb felezési ideje (körülbelül 6-8 óra). Akut májelégtelenség vagy a K-vitamin-antagonista túladagolása esetén a VII. faktor szintje csökkenthet a leghamarabb, mielőtt más tünetek vagy laboratóriumi vizsgálatok által észlelhetővé válnának,
2. A VIIa faktor faktor és a szöveti faktor komplexet alkot (TF-FVIIa). Ehhez a lépéshez kalciumra (IV. faktor) van szükség,
3. A TF-FVIIa aktiválja az X. és IX. faktort,
• Intrinsic út:
• A kollagén, kallikrein és kininogén (HMWK) aktiválja a XII. faktort,
• XII. faktor (Hageman-faktor): Olyan faktor, amely a kallikrein rendszer aktiválásával, a bradikinin termelésével a gyulladásos válaszban is szerepet játszik,
• A XIIa faktor aktiválja a XI. faktort,
• A trombin aktiválja a XI. és a VIII. faktort (a VIII. faktor a vWF-hoz kötődik)
• A XIa faktor aktiválja a IX. faktort,
• A IX. faktor egy keringő szerin proteáz. A IX. faktor szintézise a májban történik (K-vitamin függő γ-karboxiláció útján). A IX. faktort a XIa faktor, a Ca²⁺ és a membrán foszfolipidek aktiválják, az antitrombin-III inaktiválja,
• A VIIIa faktor és IXa faktorok komplexet alkotnak (Ca²⁺ közvetítésével), amely aktiválja az X. faktort,
• Az intrinsic úton belül a trombin a X. faktoron keresztül fokozza a saját maga termelését (pozitív feedback),
• Végső közös út:
• A Xa faktor és a Va faktor komplexet alkot (Ca²⁺ közvetítésével), amely a protrombint (II. faktor) trombinná (IIa faktor) hasítja (kis mennyiségű protrombint az Xa faktor is tud aktiválni),
• A trombin a fibrinogént (I. faktor) oldhatatlan fibrin (Ia faktor) monomerekre hasítja,
• A XIIIa faktor stabilizálja a fibrinháló keresztkötéseit → fibrinháló kialakulása → a fibrin szorosan kötődik a trombocita dugóhoz, így stabil trombus (másodlagos trombus vagy vörös trombus) képződik,
• A XIII faktort a trombin aktiválja,
• A szekunder trombust "vörös trombusnak" is nevezik, mivel a vörösvértestek is beszorulnak a fibrinhálóba, ami miatt a trombus vörösnek tűnik.
• A szekunder hemosztázis zavarai:
• Intrinsic út:
• VIII. faktor deficiencia (hemofília A),
• IX. faktor deficiencia (hemofília B),
• XI. faktor deficiencia (hemofília C),
• Extrinsic út: VII. faktor deficiencia (az F7 gén autoszomális recesszív öröklődésű mutációja miatt),
• Végső közös út:
• A K-vitamin dependens faktorok (II., VII., IX., X.) hiánya vagy inhibíciója,
• K-hipovitaminózis,
• K-vitamin-antagonista terápia (pl. warfarin),
• A koagulációs faktorok gátlása autoantitestek által (leggyakrabban anti-VIII-as faktor),
• Disszeminált intravaszkuláris koaguláció (DIC): Fokozott koagulációval kezdődik, amely trombotikus folyamatokat eredményez, de ez felhasználja a trombociták jelentős hányadát, így a beteg végül vérzékeny lesz,
• A koagulációs faktorok májprodukciójának károsodása (pl. cirrózis),
• Antikoaguláns kezelés.

A primer hemosztázis zavaraiban a trombocita aggregáció károsodik, a szekunder hemosztázis zavaraiban a koagulációs kaszkád károsodik.

Az extrinsic út faktorainak memorizálására hasznos módszer: 3 + = 7 = 10. A szöveti faktor (III.) és a VII. faktor egy komplexet alkot, amely aktiválja a X. faktort.
A végső közös út faktorainak memorizálására hasznos módszer: 10/5 = 2 × 1. A Xa faktor és a Va komplexet alkot, amely a protrombint (II. faktor) trombinná (IIa faktor) hasítja. A IIa faktor ezután a fibrinogént (I. faktor) oldhatatlan fibrin monomerekké (Ia) hasítja.

A hemosztázist gátló tényezők

• Szöveti faktor út inhibitor: Gátolja a szöveti faktort,
• APC komplex: Az aktivált protein C (APC) egy proteáz, amely a protein S-el létrehozza az APC-komplexet, amely inaktiválja az Va és VIIIa prokoagulációs faktorokat,
• Protein S: A protein C kofaktora,
• Trombomodulin: Az endotélsejtek integrális membránfehérjéje, amely megköti a trombint, csökkentve a prokoaguláns alvadási faktorok aktivációját, illetve aktiválja a protein C-t,
• Mindkét faktor a májban szintetizálódik K-vitamin hatására,
• A warfarin-terápia nemcsak a II., VII., IX. és X. faktorokat gátolja, hanem a protein C és S szintézisét is. Mivel ezeknek a fehérjéknek felezési ideje rövidebb, mint a többi faktornak, a warfarin-terápia első napjait prokoagulációra való hajlam jellemzi. A trombotikus események megelőzése érdekében a K-vitamin antagonistákkal történő kezelés megköveteli a heparin együttes alkalmazását, amíg az INR el nem éri a céltartományt,
• Antitrombin-III (ATIII): Destruálja a trombint, a XIa és Xa faktorokat, illetve aktiválja a szöveti plazminogén aktivátort (tPA). Az aktivitását a heparin az ezerszeresére növeli,
• A hemosztázis nem specifikus inhibitorai: A plazmában található proteázgátlók (pl. alfa-1-antitripszin, alfa-2-makroglobulin)
• Egyebek:
• Protein Z (X. faktor inhibitor),
• Heparin-szerű glikozaminoglikánok (fokozza az antitrombin hatását),
• Heparin kofaktor II (heparin szükséges az aktiváláshoz).

Fibrinolízis

Fiziológiás fibrinolízis

• Szövetkárosodás → XII. faktor, urokináz és szöveti plazminogén aktivátor (tPA) ↑
• → Plazminogén → aktív plazmin → fibrin hasítása → bomlástermékek (pl. D-dimer),
• A D-dimer egy fibrin bomlási (degradációs) termék, amely a fibrinháló hasítását (plazmin hatás) követően jelenik meg a vérben. A D-dimer megnövekedett szérumkoncentrációja nemrégiben intravaszkuláris koagulációt és/vagy fibrinolízist jelez (pl. mélyvénás trombózis, tüdőembólia, DIC) következtében,
• A fibrinolízis szabályozása: A tPA aktivitása csökken, ha a tPA plazminogén aktivátor inhibitorhoz (PAI) kötődik.

Nem fiziológiás fibrinolízis

• Hiperfibrionlízis:
• Definíció: Patológiás fibrinolízis, amely vérzéshez vezet,
• Etiológia:
• Disszeminált intravaszkuláris koaguláció (pl. májműködési zavar, szepszis miatt),
• Peripartum szövődmények,
• Fibrinolitikum terápia,
• tPA-ban gazdag szerveken végzett műtét (pl. prosztata, uterus),
• Prosztata karcinoma (paraneoplázia),
• Patofiziológia: Plazmin hiperaktivitás → fokozott fibrin degdadáció → trombus instabilitás és oldódás röviddel a kialakulás után.
• Hipofibrinolízis:
• Definíció: Kórosan alacsony fibrinolitikus aktivitás, ami trombózist eredményez,
• Etiológia:
• tPA vagy uPA deficiencia,
• A PAI-1 vagy TAFI túlexpressziója.
• Hipofibrinogenémia:
• Definíció: Alacsony plazmafibrinogén-szinttel jellemezhető rendellenesség,
• Etiológia:
• Kongenitális: A fibrinogén gének (FGA, FGB, FGG) mutációja a 4. kromoszómán,
• Szerzett: Májelégtelenséggel, disszeminált intravaszkuláris koagulációval (DIC), májtranszplantációval, masszív vértranszfúzióval, hemodilúcióval, alvadási faktorok bevitellel társul,
• Patofiziológia:
• Kongenitális: Mutáció → funkcionális fibrinogén glikoprotein ↓ → fibrinogén termelés ↓ → hemorrágiás diatézis,
• Szerzett: Fibrinogén koncentráció ↓ → hemorrágiás diatézis,
• Tünetek: Orrvérzés, gyomor-bélrendszeri vérzés, fogínyvérzés,
• Kezelés: Friss fagyasztott plazma.

A trombózisra hajlamosító kórfolyamatokat trombofíliáknak, míg a vérzésre hajlamosítókat hemofíliáknak nevezzük.

A hemorrágiás diatézis a vérzésre való kórosan fokozott hajlam.

Virchow triász: Érfal sérülés, a véráramlás lassulása, hiperkoaguabilitás (pl. trombofília).

Antikoagulánsok

Az antikoagulánsokat embolikus események kezelésére és megelőzésére használják. A leggyakoribb orális antikoaguláns szerek a K-vitamin antagonisták (pl. a warfarin és a fenprokumon). A nem K-vitamin antagonista orális antikoagulánsok (NOAC) (pl. a dabigatrán, és a rivaroxabán) szintén népszerűvé váltak az elmúlt években. A K-vitamin-antagonistál gátolják a K-vitamin-epoxid-reduktáz enzimet, ezáltal blokkolják a K-vitamin aktív, redukált formájának májszintézisét. K-vitamin dependens faktorok a II., VII., IX., X. koagulációs faktor, illetve a protein C és S. Ez a hatás több napig is fennállhat, ami megnehezíti a pontos adagolást és rendszeres ellenőrzést tesz szükségessé. A K-vitamin-antagonistákat a C-P450 enzimek is metabolizálják, ezért élelmiszerek és gyógyszerek széles skálájával lépnek kölcsönhatásba. A NOAC-ok szelektíven hatnak a trombin (dabigatrán,) vagy a Xa faktor (rivaroxabán, apixabán, edoxabán) gátlásán keresztül. Viszonylag rövid felezési ideje és kevesebb interakciója miatt a NOAC-okat könnyebb ellenőrizni és adagolni, mint a warfarint, és nem igényelnek rendszeres ellenőrzést. Valamennyi hatóanyag esetében fontos figyelembe venni a vérzés dózisfüggő kockázatát, különösen ha a hemosztázist befolyásoló különböző anyagokat (pl. aszpirin) kombináljuk.

Parenterális antikoagulánsok

A parenterális antikoagulánsokat rutinszerűen alkalmazzák vénás tromboembólia megelőzésére és kezelésére. A fekvőbetegeknél alkalmazott parenterális antikoagulációhoz általában a heparin az előnyös szer. A súlyos mellékhatások közé tartoznak a vérzési szövődmények és a 2-es típusú heparin-indukált trombocitopénia (HIT), amely artériás és vénás tromboembóliát okoz a vérlemezkék antitest-mediált aggregációja miatt. A trombocitaszám csökkenése (<100 000 tct/μl vagy >50%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest) jelezheti a HIT-et, ezért a vérlemezkeszámot szorosan monitorozzák azoknál a betegenél, akiknek parenterális antikoagulánsokat adnak, különös tekintettel a heparinra. Ha HIT gyanúja merül fel, a heparint leállítják és nem-heparinos antikoagulációt kezdenek (általában argatrobánnal).

Nem frakcionált heparin (UFH)

• Hatóanyag: Heparin,
• Farmakodinámia:
• Fokozza az antitrombin-III aktivitását,
• Indirekt inhibitora a:
• Xa faktornak: Antitrombin III potencírozás → Xa faktor gátlás → protrombin aktiváció ↓ → trombin ↓ → fibrinogén ↓ → fibrin ↓
• Trombinnak (IIa faktor): Az UFH egyidejűleg megköti az antitrombin III-mat és a trombint két különböző kötőhelyen → antitrombin III-trombin komplex → trombin gátlás ↑ → figrinogén aktiváció ↓ → fibrin ↓
• Rövid felezési idő: Az antikoaguláns hatás a beadás leállítását követően gyorsan megszűnik,
• Beadás módja:
• Profilaxis: Szubkután,
• Terápiásan: Folyamatos intravénás infúzió,
• Monitorozás a terápia alatt: Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT v. APTI), trombocitaszám szám (beleértve a kiindulási értéket is a kezelés megkezdése előtt),
• Clearance: Máj (veseelégtelenségben szenvedő betegek számára előnyös szer),
• Antidótum: Protamin-szulfát (pozitív töltésű fehérje, amely inaktív komplexek képződésével képes semlegesíteni a negatív töltésű heparint).

Alacsony molekulasúlyú heparin (LMWH)

• Hatóanyagok: Enoxaparin, dalteparin, tinzaparin, nadroparin,
• Farmakodinámia:
• Kötődik az antitrombin III-hoz → Xa-faktor inhibíció → csökkent protrombin konverzió → trombin ↓
• Az LMWH kis mérete miatt nem foglalja el egyidejűleg a trombin mindkét kötőhelyét, így kisebb hatása van a trombinra, mint a nem frakcionált heparin,
• Hosszú felezési idő: 2–4-szer hosszabb, mint a frakcionálatlan hepariné,
• Beadás módja: Szubkután,
• Monitorozás a terápia alatt: Az anti-Xa faktor aktivitás konkrét esetekben értékelhető; általában nem ajánlott,
• Clearance: Vese (ezért veseelégtelenségben kontraindikált),
• Antidótum: Protamin-szulfát (parciális antagonizmus: Az LMWH hatásának 50%-át antagonizálja),

Szintetikus heparin

• Hatóanyag: Fondaparinux,
• Farmakodinámia: Csak az antitrombin III-hoz kötődik → a Xa-faktor szelektív inhibitora,
• Beadás módja: Szubkután,
• Monitorozás terápia alatt:
• Általában nem ajánlott,
• Az anti-Xa faktor aktivitás konkrét esetekben értékelhető,
• Antidótum: Esetleg aktivált protrombin komplex koncentrátumok (aPCC).

Direkt trombin inhibitorok

• Hatóanyag: Argatrobán, bivalirudin, dezirudin, dabigatrán,
• Beadás módja:
• Intravénásan: Argatrobán, bivalirudin, dezirudin,
• Orálisan: Dabigatrán (ld. a direkt orális trombin inhibitorokat),
• Monitorozás terápia alatt: Általában nem ajánlott,
• Antidótum
• Esetleg aPCC és/vagy antifibrilotikumok (pl. tranexámsav),
• Dabigatrán: Egy monoklonálisantitest, az idarucizumab.

Orális antikoagulánsok

K-vitamin antagonisták (kumarinok)

Mátrix-gamma-linolsav tartalmú fehérjék a II., VII., IX. faktorok, illetve a protein C és protein S. Ezek a fehérjék általában komplexek részei, melyek szintéziséhez egy gamma pozíciójú karboxiláció szükséges - vagyis ezen faktoroknak a gamma-karboxilált formája az aktív formája. Ezt a gamma-karboxiláz katalizálja, melynek kofaktora a K-vitamin (K-vitamin dependens faktorok). A K-vitamin a folyamat során átalakul: Redukált K-vitaminból oxidált K-vitamin keletkezik. Azt az enzimet, mely visszaredukálja az oxidált K-vitamint redukált K-vitaminná, K-vitamin-reduktáz enzimnek nevezzük. A kumarinok (fenprokumon, warfarin) ezt az enzimet, a K-vitamin-reduktázt képesek komptetitív módon gátolni.

A már kialakult molekulákra a kumarin nem hat, annak hatása tehát csak akkor áll be, ha a vérben lévő faktorok lassan lebomlanak. A protein C és protein S faktorok szintézésének gátlása azonban előbb jelentkezik, mint a többi faktoré. Ennek következtében a hatóanyag alkalmazásának legelején, míg a többi K-vitamin függő egyéb faktorok szintézise nem csökken, de a protein C-jé és S-é már igen, a prokoaguláns rendszer túlsúlyba kerülése miatt paradox módon a trombusképződés fokozódása tapasztalható. Ennek következménye a kumarin nekrózis. A kumarin bevezetése után a heparint még 4-5 napig fokozatosan csökkentett adagban adni kell ("ölelkezési periódus"), amíg a kumarinhatás teljessé válik. A hatás megszűntethető nagy adag K-vitamin bevitellel.

A DRAW segítségével megjegyezheted a legfontosabb orális antikoagulánsokat: Dabigatrán, Rivaroxabán, Apixabán és Warfarin.

Az összes orális antikoaguláns legfontosabb mellékhatása a vérzés kockázatának dózisfüggő növekedése.

A rivaroXabán, az apiXabán és edoXabán Xa faktor inhibitorok.

A warfarin átjut a placentán és teratogén hatású, ellenben a heparinnal, amely nem jut át a placentán.

Trombocita aggregáció gátlók

A trombocita aggregáció gátlók olyan gyógyszerek, amelyek gátolják a trombociták aktiválásához, a trombocita aggregációhoz és/vagy a trombusképződéshez szükséges enzimeket vagy receptorokat. A leggyakrabban alkalmazott trombocita aggregáció gátló szer az acetilszalicilsav (aszpirin), amely irreverzibilis ciklooxigenáz inhibitor, dózisfüggő aggregáció gátló, lázcsillapító, fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő. Az alacsony dózisú aszpirint a szív- és érrendszeri események (pl. MI, angina) kezelésére és a szív-érrendszeri betegségek primer/szekunder profilaxisára használják. Az aszpirin káros hatásai közé tartoznak a peptikus fekélyek, a vérzés, a szalicilát toxicitás, az aszpirin által súlyosbított légúti megbetegedések és a Reye-szindróma. A P2Y12 (ADP) receptor antagonistákat (klopidogrél, praszugrél, tikagrelor) főként aszpirinnel (kettős trombocita aggregáció gátlás) együtt alkalmazzák az ACS kezelésében és a sztent-trombózis megelőzésében PCI után. Bár az allergiás reakciók gyakoribbak, a P2Y12-R antagonisták kevesebb vérzéses/gyomor-bélrendszeri komplikációt okoznak az aszpirinnel összehasonlítva. A gyors hatású glikoprotein IIb/IIIa inhibitorokat (abciximab, eptifibatid, tirofibán) parenterálisan alkalmazzák olyan nagy kockázatú betegeknél, akiknél PCI-t terveznek. A GpIIb/IIIa inhibitorok a vérlemezkeszám hirtelen csökkenését okozhatják (akut trombocitopénia), ami trombocitaszám monitorozást tesz szükségessé. Minden aggregációt gátló szer növeli a vérzés kockázatát, és kontraindikált minden olyan betegeknél, akiknél trombocitopénia vagy aktív és/vagy közelmúltbeli vérzéses esemény (pl. hemorrágiás sztrók, súlyos műtét az elmúlt 30 napban) szerepel a kórtörténetben.

Irreverzibilis COX gátlók (aszpirin)

Áttekintés

• Irreverzibilis COX-1 gátlás → a tromboxán (TXA2) szintézis gátlása a trombocitákban → a trombocita aggregáció gátlása (antitrombotikus hatás),
• A TCT-aggregáció hatás kezdete: Perceken belül,
• A TCT-aggregáció hatás időtartama: A vérlemezke életideje (8-11 nap), mivel a vérlemezkék anukleárisak, ezért nem képesek a COX enzimek újraszintetizálására,
• Irreverzibilis COX-1 és COX-2 gátlás → a prosztaciklin- és prosztaglandin szintézis gátlása → lázcsillapító, gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító hatás.

A vérlemezkék élettartama 7-10 nap. Műtétek előtt emiatt egy héttel fel kell függeszteni az aszpirin szedést.

Az aszpirin aggregáció gátló hatásának sürgősségi korrekciója csak vérlemezke-koncentrátumok adásával érhető el.

Hatások

• Alacsony dózis (<300 mg/nap): A vérlemezke-aggregáció gátlása,
• Közepes dózis (300-2400 mg/nap): Lázcsillapító és fájdalomcsillapító hatás,
• Nagy dózis (2400-4000 mg/nap): Gyulladáscsökkentő hatás.

Indikációk

• Akut miokardiális infarktus,
• Akut iszkémiás sztrók: A vérzés megelőzése érdekében a trombolízist követő első 24 órában nem szabad aszpirint adni,
• Angina pectoris (stabil és instabil),
• A CVD másodlagos prevenciója: Az aszpirin élethosszig tartó alkalmazása csökkenti az ismétlődő kardiovaszkuláris események kockázatát azoknál a betegeknél, akiknek volt már miokardiális infarktusuk, iszkémiás sztrókjuk vagy TIA-juk,
• A CVD és a vastagbélrák primer prevenciója,
• Tünetekkel járó perifériás artériás betegség,
• Óriássejtes arteritis,
• A sztent trombózis megelőzése revaszkularizációs eljárások után
• Lásd a "Nem opioid analgetikumok" című részt a fájdalomcsillapítás és a gyulladás indikációi tekintetében.

Kontraindikációk

• Lázas megbetegedés 19 év alatti betegeknél,
• Akut köszvényes roham: Az aszpirin növelheti a húgysavszintet, és késleltetheti a tünetek megszűnését.

Mellékhatások

• Gyomor-bélrendszeri (leggyakoribb): Az aszpirin blokkolja a COX-1-et → az arachidonsav PGH2-vé történő átalakulásának gátlása → PGH2 képződése ↓ → az epitélium mucus és bikarbonát termelése ↓ → nyálkahártya védőrétegének elvesztése → gyomorsav károsítja a szöveteket → ulceráció, vérzés és perforáció kockázata ↑ (Az aszpirint étkezés közben kell bevenni, így csökkenthetők a gyomorpanaszok),
• Diszpepszia,
• Gyomorfekély, vérzés, perforáció,
• Koagulopátia és vérzés: Ezek a hatások addig tartanak, amíg új vérlemezkék nem képződnek,
• Vérzési idő ↑
• A protrombin idő (PT) és a parciális tromboplasztin idő (PTT) nem változik,
• Tinnitus: Az aszpirin hatással van a n. vestibulocochlearisra,
• Renális (hosszú távú használat esetén):
• Akut vesekárosodás,
• Akut interstitiális nephritis,
• Szalicilát méregzés (ld. alább),
• Allergiás reakciók:
• Bőrreakciók,
• Anafilaktoid reakciók.

Komplikációk

Szalicilát mérgezés

• Tünetek:
• Idő szerint:
• Korai tünetek: Tinnitus, hányinger, hányás, tachypnoe, hyperpnoe,
• Késői tünetek: Hipertermia, izgatottság, delírium, görcsrohamok, nem kardiogén tüdőödéma,
• Súlyosság szerint:
• Enyhe: Tinnitus, hányinger/hányás, letargia,
• Középsúlyos: Tachypnoe, diaforézis,
• Súlyos: Eszméletlenség, rohamok, tüdőödéma, veseelégtelenség, hypercarbia,
• Diagnosztika:
• ABG:
• Kevert respiratorikus alkalózis és magas AG metabolikus aciódizis a korai stádiumban,
• Kevert metabolikus acidózis-respiratorikus alkalózissá alakul át,
• Magyarázat:
• A szalicilátok közvetlenül stimulálják az agy légzőközpontját → CO₂ kimosódás → primer respiratorikus alkalózis,
• A szalicilátok a mitokondriális oxidatív foszforiláció szétkapcsolói → a TCA-ciklus és az ATP-termelés gátlása → laktát és ketonok felhalmozódása → magas AG metabolikus aciódizis,
• Mivel a szalicilátok jelenlétében a kloridszint hamisan emelkedik, nem mindig van jelen magas anion gap,
• Plazma szalicilát szint: >40 mg/dl (a plazmaszint a bevételt követő 4 órán belül tévesen alacsony lehet),
• Alap metabolikus panel: Hipokalémia, BUN ↑, kreatinin ↑
• Kezelés:
• A vitális paraméterek stabilizálása: A hangsúlyt a megfelelő oxigénellátásra, az intravénás folyadékpótlásra, az intravénás glükóz pótlásra és a hipokalémia korrekciójára kell helyezni. A szalicilátok károsítják a glükóz hasznosulását, és még normális glükózszintek jelenlétében is hipoglikémia tüneteit okozzák. Hipertermia esetén langyos vizes lemosást lehet alkalmazni,
• Orális/orogasztrikus aktív szén: Az aktív szén megköti a gyomor-bélrendszeri szalicilátot, és megakadályozza a további felszívódást. Az aktív szén ellenjavallt olyan, megváltozott tudatállapotú betegeknél, akiknek nincs védett légútjuk,
• IV nátrium-bikarbonát: A vizelet és a plazma alkalizálásához,
• Hemodialízis: Súlyos acidózisban, nagyon magas plazma szalicilát szintek esetében, agyi/tüdőödémában vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél javallott.

Aszpirin exacerbált légzőszervi betegség (AERD)

• Leírás:
• Krónikus állapot, amelyet a Samter-triász jellemez,
• Pszeudoallergiás reakció, amelyet az aszpirin és más NSAID-ok (NSAID-intolerancia) váltanak ki,
• Az AERD nem immunmediált (IgE) allergiás reakció, hanem pszeudoallergiás reakció,
• Etiológia: A COX enzim gátlásából eredő imbalansz a proinflammatorikus leukotriének és az antiinflammatorikus prosztaglandinok között,
• Klinikai jellemzők:
• Samter-triász: Asztma, krónikus/visszatérő rhinosinusitis, orrpolipok,
• Az aszpirin bevétele után a betegek bronchokonstrikció miatti dyspnoe, rossz közérzet, gyengeség, fáradtság és/vagy bőrpír/kiütés jelentkezik,
• Diagnosztika:
• Klinikai diagnózis,
• NSAID/aszpirin provokációs teszt,
• Kezelés:
• Az NSAID-ok kerülése,
• Aszpirin deszenzibilizáció,
• Leukotrién receptor antagonisták (pl. Montelukaszt, zafirlukaszt).

Reye-szindróma

• Leírás: A hepatikus enkefalopátia egy olyan ritka típusa, amely vírusfertőzések kezelésére alkalmazott aszpirin terápiával áll összefüggésben 19 év alatti betegeknél (nagyon ritka 18 év felett),
• Etiológia:
• Aszpirin alkalmazása lázas betegségben, <19 év alatt,
• Különösen az influenza B vírus okozta felső légúti fertőzésekhez, varicella fertőzésekhez, valamint ritka esetekben rubeola és influenza A fertőzésekhez társul,
• Patofiziológia:
• A vírusok megváltoztatják a szalicilátok metabolizmusát → a szalicilát-metabolitok felhalmozódása a májban → mitokondriális károsodás és a zsírsav-oxidációhoz szükséges enzimek reverzibilis gátlása → a máj ATP-termelésének elégtelensége → akut májelégtelenség → hiperammonémia, metabolikus acidózis és hepatikus szteatózis → akut enkefalopátia,
• Hiperammonémia → agyi ödéma → ICP ↑
• Tünetek:
• Korábbi vírusfertőzés (pl. influenza, varicella vagy vírusos gasztroenteritisz): A Reye-szindróma első tünetei általában 3-5 nappal a vírusos megbetegedés után kezdődnek,
• Akut enkefalopátia:
• Súlyos hányás a magas agynyomás miatt,
• Megváltozott mentális állapot (a letargiától a delíriumon át a kómáig),
• Neurológiai tünetek (pl. görcsök, fixált pupillák),
• Májelégtelenség:
• Zsíros degeneráció,
• Hepatomegália,
• Diagnosztika: Klinikai diagnózis; további vizsgálatok más okok kizárására (kizáró diagnózis),
• Laborvizsgálatok:
• AST és ALT ↑
• Hiperammonémia,
• Hipoglikémia,
• Metabolikus acidózis,
• Megnyúlt INR,
• Koponya CT/MRI: Agyi ödémát és szórványos léziókat mutathat,
• Lumbálpunkció és liquorvizsgálat: WBC <8/µl (a megemelkedett WBC-érték meningitisre/encephalitisre utalhat),
• Májbiopszia: Mikrovezikuláris májszteatózis,
• Kezelés: Szupportív,
• Csökkentsd a koponyaűri nyomást (pl. ozmotikus diurézis révén; a fej megemelésével),
• A hipoglikémia korrekciója
• Szükség esetén kardiopulmonális támogatás,
• Prevenció:
• Az aszpirin mellőzése 19 év alatt különösen lázban,
• Kivétel: Kawasaki-betegség,
• Prognózis:
• A kimenetel a teljes gyógyulástól a maradandó neurológiai károsodásig terjed,
• Halálozási arány: ∼20%.

P2Y12-receptor antagonisták

Hatóanyagok

• Klopidogrél,
• Pro-drug,
• Az aktiváció a máj citokróm P enzimektől függ,
• Nem hatásos olyan betegeknél, akiknél a CYP enzimek genetikai polimorfizmusa vagy a CYP enzimek gyógyszer okozta gátlása (pl. cimetidin, amiodaron, omeprazol stb.) fennáll,
• Praszugrél,
• Pro-drug,
• Gyorsabban hat és erősebb, mint a klopidogrél,
• Tikagrelor,
• Nem pro-drug,
• A P2Y12 trombocita receptor szájon át beadott közvetlen antagonistája,
• Gyorsabban hat és hatásosabb, mint a klopidogrél,
• Tiklopidin: Irreverzibilis P2Y12 receptor antagonista
• Kangrelor: IV beadott P2Y12 receptor antagonista.

Hatásmechanizmus

• A P2Y12 receptor (ADP receptor) gátlása a trombocitákon → a Gp IIb/IIIa receptorok (fibrinogén receptor) expressziója a trombocitákon ↓ → trombocita aggregáció gátlás,
• Az ADP általában a P2Y12-receptorokhoz kötődik, ami a Gp IIb/IIIa receptorok aktivációjához és az azt követő trombocita aggregációhoz vezet,
• Irreverzibilis gátlás: Klopidogrél, praszugrel, tiklopidin,
• Reverzibilis gátlás: Tikagrelor.

Indikációk

• Kettős TCT aggregáció gátlás (acetilszalicilsavval kombinálva)
• STEMI: Az aszpirint és a P2Y12-receptor-antagonistákat az MI diagnózisának felállítása után azonnal meg kell adni,
• Instabil angina/NSTEMI: A további progresszió megelőzése érdekében,
• A kardiovaszkuláris események szekunder prevenciója PCI és/vagy sztentelés után,
• PCI előtt: Gp IIb/IIIa gátlókkal magas kockázatú betegeknél egészítik ki,
• Az aszpirin alternatívája intolerancia esetén: A tromboembóliás események kiújulásának megelőzésére, beleértve az iszkémiás sztrókot, az miokardiális infarktust és a tüneteket okozó perifériás artériás betegséget.

Mellékhatások

• Allergiás reakciók (kiütés, viszketés, anafilaxia),
• Vérzés: A vérzés kockázata alacsonyabb, mint az acetilszalicilsav esetében,
• Gyomor-bélrendszeri panaszok: Hasonló az acetilszalicilsav által okozottakhoz, de a P2Y12-antagonisták esetében a GI-szövődmények ritkák,
• Esetleg TTP,
• Ticlopidin: Neutropenia/agranulocitózis.

Glikoprotein IIb/IIIa inhibitorok

Hatóanyagok

• Abciximab (monoklonális antitest),
• Eptifibatid,
• Tirofibán,

Hatásmechanizmus

• A Gp IIb/IIIa gátlók az aktivált vérlemezkék felszínén lévő Gp IIb/IIIa-receptorokhoz kötődnek és blokkolják azokat → a trombociták fibrinogénhez való kötődése ↓ → trombocita aggregáció ↓.

Indikációk

• A trombotikus szövődmények megelőzése 24 órán belül PCI-re tervezett, nagy kockázatú, instabil anginás/NSTEM-ben szenvedő betegeknél.

Mellékhatások

• Akut trombocitopénia: A vérlemezkeszám hirtelen csökkenése <50 000/mm³ értékre a Gp IIb/IIIa-gátló beadását követő 24 órán belül,
• Vérzés.

Fibrinolitikumok

Mivel a fibrinolitikus rendszer folyamatosan hasítja és bontja a fibrint, a hemosztázis és a fibrinolízis olyan folyamatok, amelyek egyidejűleg zajlanak a keringésben. A proteáz aktivitású plazmin a fibrin polimerből fibrin degradációs termékeket hasít. A hasítás során speciális, dimerizálódott fragmentumok képződnek, amelyeket degradációs dimernek, vagy egyszerűbben D-dimernek nevezünk. A D-dimer emelkedett plazmaszintje jelzi, hogy fokozott fibrinolízis zajlik a keringésben, például embólia esetében. Ha megnő a D-dimer, az mindig a fibrinolízis zajlására utal, ebből következtetünk arra (indirekt módon), hogy ha antikoaguláció zajlik, akkor azt koaguláció előzte meg. A plazmin a vérben zimogén formában, plazminogén formájában van jelen. A direkt fibrinolitikumok (pl. plazmin) olyan enzimek, amelyek köztes lépések nélkül hasítják és degradálják a fibrint. Az indirekt fibrinolitikumok nem magára a trombusra hatnak, hanem a plazminogént alakítják át plazminná (plazminogén aktivátorok).

Fibrin specifikus aktivárotorok

• Elsősorban a fibrinhez kötött plazminogénre hatnak, ami a képződő trombusra korlátozódó fibrinolízist eredményez, és kevésbé vezet a rendszer szisztémás aktiválásához,
• Szöveti plazminogén aktivátor (tPA): A tPA-t általában az endotél sejtek termelik, és szabadítják a plazmába,
• Altepláz: Szintetikus szöveti plazminogén aktivátor. STEMI, masszív tüdőembólia és iszkémiás sztrók kezelésében alkalmazzák,
• Rekombináns szöveti plazminogén aktivátor (rtPA): A retepláz és a tenektepláz a szöveti plazminogén aktivátor rekombináns technikával előállított mutánsai.

Nem fibrin specifikus aktivárotorok

• Mind a keringő, mind a fibrinhez kötött plazminogént aktiválják:
• Sztreptokináz: Sztreptococcusból izolálják rekombináns technológiával, azonban, mivel nagy a Streptococcus átfertőzöttség, a sztreptokináz első alkalmazását követően nem biztos a várt hatás kialakulása, mert a hatóanyag megköti a keringő antistreptococcus antitesteket. A sztreptokinázt több dózisban kell használni. Kell egy kezdeti dózis, ahol még nincs hatás, majd a fenntartó dózistól várható a hatás kialakulása,
• Urokináz: Megtalálható a plazmában, a vizeletben és más szövetekben. Trombolitikus szerként alkalmazható ACS-ben, tüdőembóliában vagy iszkémiás sztrókban. Az urokináz lehetővé teszi, hogy hematuria során a vér ne alvadhasson meg vizeletürítés közben.

A fibrinolitikus terápia

• Hatóanyagok: A fibrinolitikumok a plazminogén plazminná történő aktiválásával segítik elő a trombusok lebontását,
• Fibrin specifikus szerek:
• Szöveti plazminogén-aktivátor (tPA),
• Rekombináns plazminogén-aktivátorok (rtPA): Rekombináns biotechnológiai technikákkal előállított tPA-k,
• Altepláz,
• Retepláz (rPA),
• Tenektepláz (TNK-tPA),
• Nem fibrin specifikus szerek:
• Sztreptokináz: Az A csoportú streptococcusok által termelt enzim; a plazminogén plazminná történő átalakulását katalizálja,
• Urokináz: A plazmában, a vizeletben és különböző szövetekben található szerinproteáz, amelyet a fibrinolitikus terápiában is használnak,
• Hatásmechanizmus: Direkt vagy indirekt módon növeli a plazmin koncentrációját → trombin és fibrin hasítása,
• Labor leletek:
• PT ↑
• PTT ↑
• Normál vérlemezke szám,
• Mellékhatások:
• Vérzés (pl. intrakraniális vérzés),
• Túlérzékenységi reakciók (különösen a sztreptokinázzal szemben),
• Indikációk:
• STEMI (<12 órán belül),
• Iszkémiás sztrók (<3 órán belül),
• Masszív tüdőembólia,
• Kontraindikációk:
• Aktív vérzés,
• Intrakraniális vérzés,
• Nemrégiben végzett műtét,
• Súlyos hipertenzió,
• Ismert hemorrágiás diatézis,
• A mellékhatások kezelése:
• Antifibrinolitikumok: A fibrinolízist károsító gyógyszerek csoportja, jellemzően a plazminképződés megzavarásával,
• Tranexámsav: Szintetikus lizin analóg és plazminogén inhibitor. Alkalmazása indikált súlyos traumák, menorrágia, akut AUB, szülés utáni vérzés, műtét, fogászati eljárások és orrvérzések kezelésében. A káros hatások magukban foglalják a színlátás zavarait, a tromboembóliás eseményeket és az anafilaxiát,
• Aminokapronsav: Lizinszármazék, a plazminogén-aktivátorok és a plazmin antifibrinolitikus hatású inhibitora,
• Friss, fagyasztott plazma (FFP), PCC vagy krioprecipitátum (a krioprecipitátumot fagyasztott vérplazmából nyerik centrifugával, és több VIII-as faktort és fibrinogént tartalmaz, mint a frissen fagyasztott plazma.),
• Trombocita-transzfúzió (ha szükséges).

Az altepláz egy szintetikus szöveti plazminogén-aktivátor, amely a plazminogént plazminná alakítja. A STEMI, a masszív tüdőembólia és az iszkémiás sztrók kezelésében használják.