Citokinek

Általános leírás

• A citokinek olyan kis extracelluláris jelzőfehérjék, amelyeket főként immunsejtek (különösen T-limfociták) választanak ki olyan ingerekre, mint például fertőzés, iszkémia vagy sérülés,
• Receptorokon hatva modulálják az immunválaszt, a gyulladást, valamint a vérképző sejtek proliferációját és differenciálódását,
• A citokineknek két csoportja van: Proinflammatorikus és anti-inflammatorikus csoportok. A citokinek e két csoportja közötti egyensúly megbomlása immunmediált betegségeket eredményez (pl. reumatoid artritisz, gyulladásos bélbetegség, szklerózis multiplex),
• A célreceptor elhelyezkedhet:
• Az őket kiválasztó sejten (autokrin hatás),
• Lokális vérképző sejten (parakrin hatás),
• Távoli vérképző sejteken (endokrin hatás).

Nomenklatúra

• Interleukinok: Olyan citokinek, amelyet leukocita termelt, és egy másik típusú leukocitára hatnak,
• Limfokinek: A limfociták által szekretált citokinek,
• Monokinek: Monociták által szekretált citokinek,
• Kemokinek: Kemotaktikus aktivitású citokinek.

Funkcionális klasszifikáció

• Proinflammatorikus citokinek (Th1 citokinek): Stimulálják az immunrendszert,
• Ide tartozik az interleukin 1, 6, 8, 12, 18, IFN-γ-t és tumor nekrózis faktor (TNF),
• Lázat, gyulladást és szövetpusztulást idéznek elő fertőzésre, sérülésre vagy iszkémiára adott válaszként,
• Citokin vihar: A proinflammatorikus citokinek túlzott felszabadulása, amely az immunrendszer hiperaktivitását, ezáltal túlzott immunválaszt okoz, ami többszervi diszfunkcióhoz vezet,
• Anti-inflammatorikus citokinek (Th2 citokinek): Elnyomják az immunrendszert,
• Ide tartozik az interleukin 4, 10, 11, 13, TGF-β, valamint az IL-1 és a kachektin-receptor antagonistái,
• Elnyomják a proinflammatorikus citokinek szekrécióját és gátolják a proinflammatorikus citokinek receptoraikhoz való kötődését.

Interleukinok

Áttekintés

• Az immunválaszt, valamint a sejtek proliferációját és differenciálódását szabályozó jelzőfehérjék egy csoportja,
• Az interleukinok minden egyes csoportja a sejtek egy meghatározott csoportjára hat.

• Makrofágok által termelt interleukinok: IL-1, 6, 8, 12 (és TNF-α),
• T-sejt által termelt interleukinok: IL-2 és 3,
• A legfontosabb proinflammatorikus interleukinok (endogén pirogének és a szepszis fő mediátorai): IL-1 és 6 (és TNF-α),
• A legfontosabb gyulladásgátló interleukinok: IL-10,
• A T-sejtek Th2-re való differenciálódásának elősegítői: IL-2 és 4,
• Osztályváltó interleukinok: IL-4 és 5,
• Akut fázisú reakciót serkentő anyagok: IL-6 és 11,
• Neutrofil kemotaktikus faktor: IL-8 (kemokin).

• IL-1: Fokozza a lázat,
• IL-2: Serkenti a T-sejtek proliferációját/differenciálódását,
• IL-3: Serkenti a granulociták és őssejtek proliferációját a csontvelőben,
• IL-4: Serkenti az IgE osztályváltást,
• IL-5: Serkenti az IgA osztályváltást,
• IL-6: Serkenti az akut fázisú reaktánsok szintézisét.

Az interferonok és a tumor nekrózis faktor család

Interferonok

• Az interferonok olyan szignál-glikoproteinek, amelyeket a vírusok, baktériumok vagy paraziták által fertőzött sejtek, valamint a leukociták és a fibroblasztok szekretálnak válaszul a fertőzésre vagy neoplasztikus proliferációra,
• Antivirális (RNS- és DNS-vírusok), antimikrobiális és antiproliferatív tulajdonságokkal rendelkeznek,
• A veleszületett immunrendszer részét képezik,
• Krónikus fertőzések (hepatitis B és C, krónikus granulomatózus betegségek), immunmediált betegségek (szklerózis multiplex), sőt daganatok (leukémia, Kaposi szarkóma) kezelésében is alkalmazzák őket.

Az interferonok megtámadják a módosult genetikai interfésszel rendelkező (vírusfertőzött és rosszindulatú) sejteket.

A γ-interferon alkalmazásának felidézésére: "γ-interferon granulomatózus betegségekre."

Tumor nekrózis faktor szupercsalád

• Proinflammatorikus citokinek, amelyeket a leukociták termelnek, válaszul a gyulladásra és/vagy fertőzésre,
• Szignalizációs útjaik szabályozzák a gyulladást, az apoptózist, valamint a sejtek proliferációját és differenciálódását,
• Több mint 20 tumor nekrózis faktor létezik, amelyek közül a kachektin és a limfotoxin-alfa a legfontosabbak.

A Th1 limfociták IFN-γ-t választanak ki, amely aktiválja a makrofágokat, és elengedhetetlen a granulóma kialakulásához. Az aktivált makrofágok TNF-α-t választanak ki, ami elengedhetetlen a granulomák fenntartásához.

A transzformáló növekedési faktor család

Áttekintés

• Hasonló szerkezetű és célreceptorokkal rendelkező szabályozó fehérjék egy csoportja, amelyek részt vesznek a következőkben:
• A sejtnövekedésben,
• Az embrionális fejlődésben (különösen csont, porc és vázizomzat),
• Az immunrendszer szabályozásában,
• A TGF-gének diszregulációja szerepet játszik az autoimmun betegségek és a rák különböző típusainak patogenezisében.

Eikozanoidok

Áttekintés

• Az eikozanoidok gyulladáskeltő és gyulladáscsökkentő autokrin vagy parakrin sejtjelző molekulák, amelyek az arachidonsav származékai,
• Arachidonsav: A membrán foszfolipidjeiből a foszfolipáz A2 hasítja le (ezt a lépést a kortikoszteroidok gátolják),
• Az eikozanoidoknak négy szubtípusa van:
• Prosztaglandinok,
• Prosztaciklinek,
• Leukotriének,
• Tromboxán A2.

Arachidonsav út

• 5-lipoxidenáz út:
• A lipoxidenáz lebontja az arachidonsavat, amelyből 5-hidroperoxi-eikoza-tetraénsav (HPETE) keletkezik,
• Ezt a lépést a zileuton gátolja,
• Ciklooxigenáz út:
• A COX-1/COX-2 lebontja az arachidonsavat, amelyből prosztaglandin H₂ keletkezik,
• COX-1:
• Minden szövetben konstitutívan expresszálódik,
• Predomináns izotípus a gyomornyálkahártyában és a vesesejtekben,
• A gátlása növeli a gyomorfekély kockázatát (a csökkent PGE2-termelés miatt),
• COX-2: Az expressziót a proinflammatorikus citokinek indukálják, így a koncentrációja a gyulladás által érintett sejtekben a legmagasabb,
• Ezt a lépést gátolja az aszpirin (irreverzibilisen), más NSAID-ok (reverzibilisen) és a szelektív COX-2-gátlók.

Az akut lokális gyulladás jellemzői

A gyulladás a vaszkularizált szövetek válasza az olyan káros ingerekre, mint a fertőző ágensek, mechanikai károsodások és kémiai (irritáló) anyagok. A gyulladás lehet lokális és/vagy szisztémás, illetve lehet akut vagy krónikus. A helyi gyulladásos válasz a káros inger által érintett területen belül, lokálisan jelentkezik. Az akut helyi gyulladás a káros inger után perceken vagy órákon belül kialakul, rövid ideig tart; ennek legbonyolításában elsősorban a veleszületett immunrendszer érintett. Az akut helyi gyulladás öt klasszikus jele a rubor, a calor, a dolor, a tumor és a functio laesa. Ezeket a jeleket az az eseménysorozat okozza, amelyet a szövetkárosodás vált ki, és amely lehetővé teszi a leukociták számára, hogy elérjék a károsodás helyét a kiváltó tényező eliminálása érdekében. Ez a szekvencia magában foglalja a helyi hemodinamika és az érpermeabilitás változásait, valamint a leukociták és az endotélium, illetve az intersticiális szövet közötti kölcsönhatást, amelyen keresztül a leukociták kikerülnek az erekből. Azért, hogy a vaszkuláris változások fennmaradjanak és, hogy további immunsejtek migráljanak a gyulladásos területre, a leukociták és a szöveti sejtek számos gyulladásos mediátort, köztük interleukinokat és kemokineket termelnek. Ha a leukocita eltávolította a kiváltó tényezőt, megszűnik az akut gyulladás és megindul a szövetek regenerációja. Ha a kórokozót nem sikerül eliminálni, vagy ha a kórokozó tartósan jelen van, amely krónikus gyulladást okoz, a szervezet a kórokozót a kezdeti akut gyulladás helyére korlátozza. A krónikus gyulladás hónapoktól évekig is eltarthat, amelyben elsősorban az adaptív immunrendszert érintett.

Áttekintés

• Definíció: Azonnali válasz egy patogén tényezőre (pl. trauma, nekrózis, idegen testek, fertőzés),
• Karakterisztika:
• Az akut gyulladás a következő funkciókat látja el:
• A kórokozó tényező kiküszöbölése,
• A kezdeti sérülésből származó nekrotikus sejtek eltávolítása,
• A szövetek helyreállításának beindítása,
• Gyors kezdet (másodpercekkel vagy percekkel a kiváltó tényezővel való találkozás után következik be),
• Átmeneti és jellemzően rövid ideig tartó (azaz percek és napok alatt megszűnik, feltéve, hogy nem immunológiai állapot okozza),
• A veleszületett immunrendszert érinti (azaz a válasz nem olyan specifikus, mint a krónikus gyulladás esetében),
• A gyulladásos mediátorok felszabadulása kialakítja a gyulladás öt klasszikus tünetét (ld. 6. táblázat),
• Maga a gyulladásos reakció az alábbi körülmények között káros lehet az egyénre nézve:
• Túlzott reakció (pl. szeptikus sokk),
• Elhúzódó időtartam (pl. tartós tuberkulózis),
• Nem megfelelő reakció (pl. szklerózis multiplex, reumatoid artritisz).

Érintett komponensek

• Neutrofilek, eozinofilek, bazofilek,
• Hízósejtek,
• Makrofágok,
• Csúcskoncentráció 2-3 nappal a betegség kezdete után,
• Az akut gyulladás késői szakaszában predomináns (a makrofágok citokinszekréciója befolyásolja a kimenetelt),
• Toll-szerű receptorok,
• Inflammaszóma: A veleszületett immunrendszer citoszolikus intracelluláris multiprotein oligomerje, amely elősegíti a gyulladásos válaszok beindulását és a piroptózis indukcióját (az apoptózis egy erősen gyulladásos formája, amely elősegíti a proinflammatorikus citokinek és pórusképző fehérjék érését, aktiválódását és felszabadulását),
• A mikrobiális termékek, kristályok (pl. húgysavkristályok) és az elhalt sejtek termékeinek felismerése,
• Aktiválás → proinflammatorikus citokinek IL-1β és IL-18 hasítása, érése és felszabadulása → gyulladás és piroptózis,
• Proteinek:
• Komplement rendszer,
• Már meglévő proteinek,
• Hageman-faktor.

Gyulladásos reakciók

1. Lokális hemodinamikai változások (vaszkuláris válasz a sérülésre):
• A kezdeti vazokonstrikciót vazodilatáció követi → pangás és perfúzió ↑
• Az vazodilatációt a következő gyulladásos mediátorok felszabadulása idézi elő:
• Hisztamin a bazofilekből, vérlemezkékből, hízósejtekből,
• Szerotonin a vérlemezkékből,
• Prosztaglandinok (PGE₂, PGD₂ és PGF₂) leukocitákból, vérlemezkékből, endotélsejtekből,
• Bradikinin (gyulladásos mediátor, amely növeli az érrendszeri permeabilitást és a vazodilatációt, valamint bronchokonstrikciót okoz) a plazmából,
• Nitrogén-monoxid az endotélsejtekből,
2. Megnőtt vaszkuláris permeabilitás:
• Gyulladásos mediátorok (hisztamin, szerotonin, bradikinin és leukotriének) gyorsan kiváltják az endotélsejtek retrakcióját → interendoteliális terek megnyílása és rövid ideig tartó paracelluláris plazmaszivárgás,
• Endotélsérülés → az endotélsejtek nekrózisa és leválása → hosszan tartó szivárgás a sérült terület trombózisáig vagy regenerációjáig,
• Plazmatartalom szivárgása → ödéma és az immunsejtek és fehérjék migrációjának elősegítése a sérülés vagy fertőzés helyére,
3. Celluláris hatások:
• Leukocita extravazáció: A leukociták (túlnyomórészt neutrofilek) kilépnek a posztkapilláris venulákból, felhalmozódnak a fertőzés vagy sérülés helyén, és ezt követően aktiválódnak,
• Ezt követően bekövetkezik a fagocitózis és a fagocitált kórokozó elpusztítása vagy a fagocitált részecskék lízise.

Lehetséges kimenetelek

Hőemelkedés

Láz

A láz (pirexia) a testhőmérséklet kóros emelkedése, amelyet általában betegség vált ki. Bár nemkívánatos hatásnak tartják, a láz valójában a szervezet egy hatékony módja a fertőzések elleni küzdelemben. Ennek oka, hogy a magasabb testhő lelassítja a legtöbb kórokozó szaporodását, fokozza az immunválasz hatékonyságát és fokozza az anyagcserét, így a szöveti regenerációt. A termoreguláció a hipotalamuszban zajlik: A bemeneti információk a hőreceptorok felől érkeznek. Ha a test túlhevülőben van, a hipotalamusz termosztát funkciói révén fiziológiai változásokkal igyekszik visszahűteni a testet, például fizikai hűtéssel, azaz verítéktermeléssel, vagy vazodilatációval. Ha a maghőmérséklet csökken, a hipotalamusz hőmegőrzésre, hőtermelésre irányuló folyamatokat indít meg, főként noradrenalin felszabadításával. A noradrenalin növeli a barna zsírszövet hőtermelését, és vazokonstrikciót idéz elő a hőveszteség csökkentése érdekében. Ezenkívül az acetilkolin az izmokat remegésre serkenti, a tárolt kémiai energiát hővé alakítva.

A láz a gyulladásos válasz része. Amikor az immunsejtek egy kórokozó jelenlétét észlelik, például a baktériumok sejtfalának egy összetevőjéhez való kötődéskor, gyulladásos citokineket termelnek. E citokinek némelyike lázat is indukál (pirogén anyag). A pirogén citokinek a hipotalamuszban hatva indukálják a prosztaglandin E₂, a fő lázindukátor szintézisét, amely a hipotalamusz hőszabályozó neuronjaira hatva megemeli a maghőmérsékletet. A lázcsökkentő gyógyszerek, mint például az aszpirin és az ibuprofen, a PGE₂ szintézis elnyomása révén hatnak. Amint a fertőzés megszűnik, a pirogének már nem termelődnek, és a hipotalamusz termosztátja visszaáll a normál értékekre.

Bár a láz általában jótékony hatású, és nem kell kezelni, elővigyázatosságból meg kell akadályozni, hogy a testhőmérséklet túl magasra emelkedjen, ami konfúziót, konvulziókat és irreverzibilis agykárosodást okozhat.

Patofiziológia

• Termoreguláció: Az a folyamat, amelynek során a szervezet megtartja a saját hőmérsékletét a környezeti hőmérséklet ingadozása ellenére,
• Inflammáció és/vagy infekció → endogén pirogének (citokinek) felszabadulása, melyet exogén pirogének (pl. fehérjék, lipopoliszacharidok) indukálnak → a hipotalamusz hőszabályozó központjának ingerlése → a testhőmérséklet emelkedése → immunrendszeri aktivitás ↑ és kórokozók növekedése ↓

A paracetamol az előnyben részesített lázcsillapító a terhesség alatt, de súlyos májműködési zavarban kerülendő.

A NSAID-ok ellenjavalltak terhesség és hemorrágiás láz esetén. Szoptató és koronária betegeknél óvatosan kell alkalmazni őket.

Hipertermia

Áttekintés

• Hipertermia: A normál testhő megemelkedése a termoreguláció károsodása miatt,
• Hőguta: Életveszélyes állapot, amelyet 40°C feletti hipertermia és központi idegrendszeri működési zavar (pl. megváltozott mentális állapot) jellemez.

Patofiziológia

• A megnövekedett testhőmérsékletre a normális fiziológiai válasz a hipotalamusz által közvetített perifériás értágulat (fokozott leadás) és az izzadás (a hő elvezetése a környezetbe),
• Hőguta esetén a hipotalamusz hőszabályozási válasza nem elegendő a normál hőmérséklet termoregulációhoz,
• Etiológiák:
• Fokozott hőtermelés (pl. megerőltető testmozgás, szepszis, status epilepticus, kokain és amfetaminok, hipertireózis),
• Csökkent hőleadás (pl. magas környezeti hőmérséklet vagy páratartalom, érösszehúzó gyógyszerek, bőrbetegségek, égési sérülések, alkohol és nyugtatók miatt csökkent KIR-reakció),
• Csökkent viselkedési reakciókészség (pl. csecsemők, idősek és krónikus betegek),
• Magas testhőmérséklet → fehérje denaturáció, foszfolipid és lipoprotein károsodás és membrán lipidek elfolyósodása → sejtkárosodás és funkcióvesztés (beleértve a szívizomsejteket és neuronokat) → szív- és érrendszeri összeomlás → többszervi elégtelenség és esetleg halál.

Ld. még "A gyógyszer-indukált hipertermia differenciáldiagnózisai".

Az antipiretikumok (pl. paracetamol és egyéb NSAID-ok), amelyek lázban megszakítják a pirogének által okozott hipotalamikus setpoint-változást, hőguta esetén nem hatékonyak, sőt a vérzésveszély miatt károsak is lehetnek.

Amennyiben a hipertermiát kezeled, az iatrogén hipertermia elkerülése érdekében a hőcsökkentést lassítsd le 39 °C-nál!

Nem kábító fájdalomcsillapítók

A nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) a legszélesebb körben alkalmazott gyulladáscsökkentők. Ezek a szerek gátolják a prosztaglandinok szintézisét. A prosztaglandinok egy olyan vegyületcsoport, amelyek nagyban hozzájárulnak a gyulladás kialakításához és fenntartásához. Nagyon hatékonyak, és más, egyéb szerekkel ellentétben nincs immunszuppresszív hatásuk.

A prosztaglandinok a ciklooxigenáz (COX) enzimek hatására az arachidonsavból szintetizálódnak. A COX az arachidonsavat prosztaglandin H2-vé, PGH2-vé metabolizálja, amely aztán különböző izoformákká alakul át a különböző szövetekben, ahol különböző funkciókat töltenek be. Fiziológiás körülmények között a prosztaglandinok többek között a helyi homeosztázis fenntartásának szolgálatában állnak, mint például a hőszabályozás, a bronchus tónus, a méh tónusa, a gyomornyálkahártya barrier funkciója. Az egyensúly fenntartása érdekében egyes prosztaglandinok ellentétes hatást fejtenek ki. Például a trombociták által szintetizált tromboxán szűkíti az ereket és potencírozza a trombociták aggregációját, míg az endoteliális PGI₂ tágítja az ereket és gátolja a vérlemezkék aggregációját. Együttesen modulálják az aktivált vérlemezkék és az érfal közötti kölcsönhatást. A prosztaglandinok fiziológiás koncentrációja általában nagyon alacsony, de akut gyulladás esetén azonnal drasztikusan megemelkedik; a PGE₂ részt vesz a legtöbb kardinális tünetben.

A COX enzimeknek két izoformája ismert. A COX-1 a legtöbb sejtben konstitutívan expresszálódik, és a fiziológiás prosztaglandinok fő forrása. A COX-2 szelektíven indukálódik gyulladásos ingerek hatására, és a gyulladásos prosztaglandinok fő forrása. A COX-2 azonban néhány szövetben fiziológiás funkciókat is betölt.

Az NSAID-ok szelektivitás szempontjából a nem szelektív, azaz mindkét COX-izoformát gátló és a COX-2 szelektív kategóriába sorolhatók. Az aszpirin kivételével valamennyi nem szelektív NSAID reverzibilis COX-gátló. Hatásmechanizmusukból fakadóan kompetícióban állnak az arachidonsavval az enzimhez való kötődésért. Ezekkel szemben az aszpirin kovalens-kötéssel elpusztítja a COX enzimeket. Az aszpirin irreverzibilis hatása leginkább a vérlemezkékben figyelhető meg, amelyek nem tudnak új enzimeket szintetizálni, mivel nincs sejtmagjuk. Ha az enzimet az aszpirin inaktiválja, a vérlemezkék teljes élettartama alatt nem szintetizálnak tromboxánt, és így nem alakul ki a trombocita aggregáció sem. Ez teszi az aszpirint erős trombózisellenes szerré. Az aszpirint gyakran adják a vérrögképződés kockázatának csökkentésére, a miokardiális infarktus és iszkémiás sztrók megelőzésére.

A COX-1-függő prosztaglandinok elnyomják a gyomorsav kiválasztást és segítenek fenntartani a gyomor mukóza barrier funkcióját. Mivel a nem szelektív NSAID-ok gátolják a COX-1-et, gyomorirritációt, peptikus ulcerációt és gyomor-bélrendszeri vérzést okozhatnak. Az újabb COX-2-specifikus NSAID-ok, a coxibok, ezt a gasztrointesztinális toxicitást hivatottak csökkenteni, de alkalmazásuk ellentmondásos, mivel úgy tűnik, hogy fokozzák a kardiovaszkuláris okklúziós eseményeket. Ennek egyik lehetséges magyarázata, hogy a coxibok szelektíven gátolják a COX-2 függő PGI₂-t, amely értágító és antitrombotikus hatása van, míg a COX-1-függő TXA₂-re, amely pro-trombotikus és vazokonstriktor, nincs hatásuk, és így a homeosztázis mérlegét a prokoaguláció és az vazokonstrikció javára billentik.

Egyes nem szelektív NSAID-ok is különböző mértékű kardiovaszkuláris toxicitást mutatnak a COX-1 és a COX-2 gátlásának arányától függően. A fiziológiás értágító prosztaglandinok NSAID-ok általi szupprimálása növelheti a hipertenzió, az ödéma kockázatát, és súlyosbíthatja a már meglévő szívelégtelenséget. A veseerek vazodilatációja a prosztaglandinoknak köszönhető, így ezek gátlása csökkenthetik a vese véráramlását és a glomeruláris filtrációs sebességet, és végül vese iszkémiát vagy veseelégtelenséget okozhat.

Nem szteroid gyulladás csökkentők

Hatóanyagok

• Ibuprofen,
• Diklofenák,
• Indometacin,
• Naproxen,
• Piroxikám,
• Meloxikám,
• Ketorolak,
• Szulindak,
• Aszpirin: Bár az aszpirin fájdalomcsillapító hatású is, elsődleges orvosi alkalmazása a TCT aggergáció gátlás.

Farmakodinámia

• A COX-1 és COX-2 enzimek reverzibilis gátlása → prosztaglandin szintézis ↓
• Az aszpirin a kivétel, mert ez a hatóanyag irreverzibilis COX-1 és COX-2 gátláshoz vezet.

Hatások

• Fájdalomcsillapító,
• Lázcsillapító,
• Gyulladáscsökkentő (reumaellenes),
• Minor TCT aggregációs hatás (az aszpirin kivételével).

Mellékhatások

• Gyomor- és nyombél ulceráció a gyomor-bélrendszeri vérzés és perforáció kockázatával (a COX gátlása megzavarja a gyomornyálkahártya protektív prosztaglandin termelését),
• A kockázat a terápia időtartamával és dózisával nő,
• Fekély kialakulásának kockázata: Indometacin > diklofenák > ibuprofen > aszpirin,
• Profilaxis: Protonpumpa-gátlók adása (amennyiben hosszú távú szedés szükséges),
• A miokardiális infarktus és a sztrók fokozott kockázata (az aszpirin és a naproxen kivételével), mert az endoteliális COX-2 gátlása megzavarja a vérlemezkék aggregációját gátló PGI2 képződését,
• Vesefunkció károsodása: A prosztaglandinok normális esetben a vas afferens dilatációjával tartják fenn a vese perfúzióját. Az NSAID-ok gátolják a prosztaglandin termelést, ami a vesék hipoperfúziójához és a GFR csökkenéséhez vezet.
  
  Ezek a hatások reverzibilisek. Maga a krónikus veseelégtelenség, ACE-gátlók, diuretikumok és nefrotoxikus anyagok egyidejű szedése tovább növeli a NSAID-indukált akut veseelégtelenség kockázatát,
• Elektrolit- és folyadék-rendellenességek (ödéma, hiperkalémia, hiponatrémia): Ezek a hatások a megnövekedett ADH-aktivitás és a csökkent reninszekréció következményei,
• A magas vérnyomás súlyosbodása: A vese hipoperfúziója a renin-angiotenzin rendszer aktiválódását eredményezi, ami viszont artériás hipertenzióhoz vezet,
• Ritka esetekben akut veseelégtelenség,
• Analgetikus nefropátia: Hosszan tartó NSAID-használat tubulointersticiális nefritiszhez és papilláris nekrózishoz vezet (crea/BUN arány ↑, enyhe K⁺ emelkedés),
• Aplasztikus anémia,
• Pszeudoallergiás reakciók: Nem allergiás, hiperszenzitivitási reakciók, amelyek általában bizonyos társbetegségekben (pl. asztma, rhinosinusitis, orrpolipok vagy krónikus csalánkiütés) szenvedő betegeknél jelentkeznek NSAID szedése után,
• Urticaria és angioödéma: A prosztaglandin gátlása okozza a proinflammatorikus leukotrién túltermelésével, amely részt vesz a csalánkiütés és az angioödéma kialakulásában,
• Asztma: A COX gátlása a bronchodilatátor prosztaglandinok szintjének csökkenését eredményezi. A bronchokonstrikciót kiváltó leukotriének túlsúlya tovább növeli az asztmás rohamok kockázatát az arra hajlamos betegeknél,
• Aspirin-súlyosbított légzőszervi betegség (AERD):

A fekély kialakulásának kockázata 10-15-ször nagyobb, ha NSAID-okat és glükokortikoidokkal együtt alkalmazzák.

Indikációk

• Akut és krónikus fájdalom (különösen, ha mozgásszervi):
• Reumatoid artritisz: Kizárólag szupportívan, rövid távon, alacsony dózisban,
• Gyulladásos artritisz,
• Kawasaki betegség: A nagy dózisú aszpirint gyulladáscsökkentő és aggregáció gátóló hatása miatt adják,
• Akut köszvényes roham (különösen indometacin),
• Műtét utáni fájdalom,
• Diszmenorrea,
• Fejfájás, migrén.

Kontraindikációk

• Gasztroduodenális ulceráció,
• Akut vérzés (különösen aszpirin),
• Vese elégtelenség,
• Friss miokardiális infarktus, instabil angina pectoris, szívelégtelenség,
• Műtét: Műtét előtt 1-3 nappal abba kell hagyni a NSAID-ok szedését, mert van trombocita aggregációs hatásuk,
• Terhesség alatt az NSAID szerek kontraindikáltak.

A nem szteroid gyulladás csökkentők kontraindikáltak a második és a harmadik trimeszterben, mivel a ductus arteriosus idő előtti elzáródását okozhatják, továbbá gátolhatják a méhkontrakciókat.

Szelektív COX-2 inhibitorok

Hatóanyagok

• Celekoxib.

Farmakodinámia

• A COX-2 reverzibilis szelektív gátlása, a COX-1 gátlásának szinte teljes hiánya mellett,
• A COX-2 megtalálható a következőkben:
• A gyulladást és fájdalmat közvetítő sejtek (pl. makrofágok, leukociták),
• Vaszkuláris endotélsejtek (azaz értágító sejtek).

Hatások

• Fájdalomcsillapítás és gyulladáscsökkentés,
• Előnyök a nem szelektív NSAID-okkal szemben:
• Nincs trombocita aggregáció gátló hatás: A vérlemezkék csak COX-1 enzimet expresszálnak, ezért a szelektív COX-2-gátlók nem hatnak rájuk. Ez azt jelenti, hogy a tromboxán A₂ aktivitása nem szakad meg (a TXA₂ normális esetben elősegíti a vérlemezkék aggregációját),
• A gyomornyálkahártya sejtjei főként COX-1-et expresszálnak, amely részt vesz az gyomornyálkahártya integritásának fenntartásában, így minimálisak a gyomor-bélrendszeri mellékhatások és kisebb a gyomorfekély kialakulásának kockázata.

Mellékhatások

• A trombózis, miokardiális infarktus és/vagy sztrók fokozott kockázata,
• Szulfonamid allergia,
• Renális mellékhatások veszélyeztetett betegeknél: A kockázati tényezők közé tartozik a krónikus veseelégtelenség, az ACE-gátlók és diuretikumok szedése, a kiszáradás és a pangásos szívelégtelenség,
• A krónikus veseelégtelenség romlása,
• A hipertenzió súlyosbodása.

Indikációk

• Reumatoid artritisz, osteoarthritis, akut fájdalom, nem reumatoid ízületi fájdalom,
• Különösen a nem szelektív NSAID-ok alternatívájaként olyan betegek esetében, akiknek a kórtörténetében peptikus fekélybetegség és vérlemezke-funkció zavarok (pl. Glanzmann trombaszténia) szerepelnek.

Kontraindikációk

• Súlyos szívelégtelenség, nemrégiben bekövetkezett szívinfarktus, gyomor-bélrendszeri vérzés.

Egyéb nonopioid analgetikumok

Hatóanyagok

• Acetaminofen (paracetamol).

Farmakodinámia

• Reverzibilisen gátolja a ciklooxigenáz enzimeket, főként a központi idegrendszerben,
• Perifériásan inaktiválódik.

Hatások

• Lázcsillapító,
• Fájdalomcsillapító,
• Nincs gyulladáscsökkentő hatása.

Mellékhatások

• A GI mellékhatások minimálisak,
• Hepatotoxicitás paracetamol túladagolás miatt:
• Leírás:
• Minimális toxikus dózis: 7,5 g/nap felnőtteknél,
• Az akut májelégtelenség vezető oka az USA-ban,
• Patofiziológia: Az acetaminofen toxikus metabolitját, az N-acetil-p-benzokinonimint (NAPQI) a glutation inaktiválja, de a készletek kimerülésével a NAPQI felhalmozódik, mely irreverzibilis oxidatív hepatocita sérülést és nekrózist okoz,
• Tünetek:
• Nem specifikus tünetek (hányinger, hányás, sápadtság, letargia) vagy tünetmentesség a mérgezést követő első 24 órában,
• Progresszív májkárosodás (jobb felhasi fájdalom, májmegnagyobbodás és -érzékenység, kóros májfunkciós értékek),
• Ha nem alakul ki akut májelégtelenség, a tünetek általában a mérgezést követő 2 héten belül enyhülni kezdenek,
• Akut veseelégtelenség az akut májelégtelenségben mellett kb. 50%-ban fordul elő,
• Menedzsment:
• Aktív szén adása <4 órával a lenyelést követően,
• Antidotum: PO vagy IV N-acetilcisztein (NAC), amely feltölti a máj glutationraktárait,
• Az acetaminofen (APAP) szintjének mérése 4 órával a bevétel után (vagy azonnal, ha a bevétel a megjelenés előtt >4 órával történt),
• Májelégtelenség kezelése,
• Súlyos esetekben májátültetés.

Indikációk

• Láz és fájdalom:
• Jó tolerálhatóság,
• Kedvelt fájdalom és lázcsillapító gyógyszer terhesség alatt (különösen a harmadik trimeszterben, mivel a NSAID-ok kontraindikáltak),
• Gyermekkori vírusfertőzések esetén előnyben részesül az aszpirinnel szemben, mivel kisebb a Reye-szindróma kialakulásának kockázata.

Kontraindikációk

• Súlyos májkárosodás.

A paracetamol maximális napi adagja: 4 g (felnőttek).

Antihisztaminok

A hisztamin

• Leírás: A hisztamin egy biológiailag aktív anyag, amely felerősíti a test gyulladásos immunválaszát, szabályozza a bél fiziológiai működését, illetve neurotranszmitter szerepet is betölt,
• Szintézis és felszabadulás:
• Hisztidinből szintetizálódik hisztidin-dekarboxiláz enzim hatására
• Elsősorban hízósejtek termelik, de a bazofilek, a neutrofilek és a vérlemezkék szintén szintetizálják,
• A hisztamin a hízósejtekben granulátumban tárolódik savas jellegű fehérjékhez és heparinhoz kötve,
• Gyulladásos vagy allergiás reakciókban a hízósejtekben degranulációval szabadul fel az egyéb preformált mediátorokkal (heparin, proteáz) együtt,
• A bázikus karakterű gyógyszerek, mint a morfin, tubokurarin, vankomicin, vagy polipeptidek (bradikinin, P-anyag) növelik a hisztamin felszabadulást. Erős hatású hisztamin felszabadító anyagok egyes méh-, pók- és kígyómérgek is,
• Degradáció: A hisztamint főleg az imidazol-N-metil-transzferáz metabolizálja, és a keletkezett N-metil-hisztamin azután a monoamin-oxidáz (MAO) hatására N-metil-imidazol-ecetsavvá alakul. A hatástalan metabolitok a vizelettel ürülnek,
• Hatás: A hisztamin hatásait a célsejteken elhelyezkedő H₁, H₂, H₃ és H₄ receptorok közvetítik.

Az antihisztaminok áttekintése

• Leírás:
• Az antihisztaminok olyan gyógyszerek, amelyek antagonizálják a hisztamin hatásait a hisztamin receptorok inhibíciójával,
• A megcélzott receptor típusa szerint megkülönböztetünk H₁ és H₂ antihisztaminokat,
• Felhasználás:
• A H₁ antihisztaminokat többnyire allergiás reakciók és hízósejt-mediált kórfolyamatok kezelésére alkalmazzák. Ez az altípus tovább két generációra oszlik,
• Az első generációs H₁ antihisztaminok (pl. prometazin, meklizin, dimetidén) átjutnak a vér-agy-gáton, így centrális hatásuk is van, ezért nyugtatóként is használatosak,
• A második generációs szerek (pl. cetizirin, loratadin) nem képesek átjutni a vér-agy-gáton, ezért elsősorban csak antiallergiás gyógyszerként alkalmazzák őket
• A H₂ antihisztaminok (pl. ranitidin, cimetidin, famotidin) elsősorban gyomor reflux betegségben javalltak, mivel csökkentik a gyomorsav szekréciót a gyomornyálkahártya H₂ receptorainak gátlása révén.

H₁ antihisztaminok

Áttekintés

• Első generációs antihisztaminok:
• Difenhidramin,
• Meklizin: Nagyon hatékony a mozgásbetegség kezelésében,
• Doxilamin,
• Prometazin: A prometazin alacsony potenciálú antipszichotikumként is használatos,
• Klemasztin,
• Dimenhidrinát,
• Brómfeniramin,
• Hidroxizin,
• Klórfeniramin,
• Dimetindén,
• Ciproheptadin,
• Második generációs antihisztaminok:
  • Loratadin,
  • Dezloratadin (a loratadin aktív metabolitja),
  • Cetirizin,
  • Levocetirizin (a cetirizin aktív enantiomerje, amelyet időnként harmadik generációs antihisztaminként is emlegetnek),
  • Azelasztin,
  • Fexofenadin.

Általános fiziológia

• Célreceptor: H₁-receptorok,
• A H₁-receptorok lokalizációi:
• Sima izmok (különösen a bronchusok és nasopharynx),
• Vaszkuláris endoteliális sejtfelületek,
• Központi idegrendszer,
• Szív,
• H₁-receptor mediált hatások:
• Kapilláris dilatáció és permeabilitás ↑ → hipotenzió és ödéma,
• Bronchioláris simaizom-összehúzódás (IP3 és DAG-felszabadulás útján) ↑ → bronchokonstrikció,
• Az orr és a hörgők mucus produkciója ↑
• Perifériás nociceptorok aktivációja ↑ → fájdalom és viszketés ↑
• AV-kondukció ↓

Hatások

• A hisztamin H₁-receptorok kompetitív, reverzibilis antagonizmusa (G_q fehérjéhez kapcsolt receptor): Mivel a H₁-blokkolók kompetitíven antagonizálnak, magas hisztaminkoncentráció esetén hatástalanok lehetnek. Akkor hatásosak a legjobban, ha az allergén-expozíció előtt kerülnek alkalmazásra. Súlyos esetekben, mint például anafilaxiában, angioödémában, adrenalinra van szükség az allergiás reakció kontrolljához,
• A fokozott érpermeabilitás gátlása,
• Az allergiás bronchokonstrikció gátlása,
• Centrális hatás: Szedáció (különösen az első-generációs antihisztaminok esetében, köszönhetően annak, hogy penetrálnak a vér-agy gáton).

Mellékhatások

• Szedáció (kevésbé kifejezett a második generációs antihisztaminoknál a korlátozott centrális aktivitásuk miatt),
• Antikolinerg hatások, pl. száj- és szemszárazság, midriázis, vizeletretenció, tachycardia, szédülés, fülzúgás (többnyire első generációs antihisztaminoknál),
• Anti-α-adrenerg hatások, pl. poszturális hipotenzió (eséshez vezethet), súlygyarapodás.
• Fejfájás.

Indikációk

• Első generációs antihisztaminok:
• Allergiák,
• Anafilaxiás sokk (pl. klemasztin, dimetindén),
• Álmatlanság: Nyugtatókként is alkalmazzák (alvássegítő),
• Hányinger: Antiemetikumként is alkalmazzák (pl. difenhidramin a terhesség alatti hiperemezisben) centrális hatásuk miatt,
• Viszketés,
• Mozágsbetegség,
• Második generációs antihisztaminok:
• Allergia: Antiallergén szerként alkalmazzák (pl. rhinitis, conjuctivitis, gyógyszerekkel szembeni hiperszenzitivitás, urtikária),
• Viszketés,
• Anafilaxiás sokk.

Kontraindikációk

• Első generációs antihisztaminok:
• Benignus prosztata hiperplázia: Az első generációs antihisztaminok vizeletretenciót okozhatnak antimuszkarin hatásuk miatt,
• Zárt zugú glaukóma: Az első generációs antihisztaminok pupilla dilatációt okozhatnak, amely szűk zugú egyéneknél akut glaukómát provokálhat,
• Pylorus sztenózis: Az első generációs antihisztaminok székrekedést okozhatnak, ami ronthatja a beteg állapotát.
• Második generációs antihisztaminok: Gyermekkor és terhesség, mivel a második generációs antihisztaminok magzatokra és gyermekekre gyakorolt hatását nem vizsgálták kellőképpen, ezért terhességben és gyermekkorban kontraindikáltak. A loratidin kivétel, mivel több klinikai vizsgálaton ment keresztül, mint más második generációs antihisztaminok.

H₂ antihisztaminok

Áttekintés

• Ranitidin,
• Famotidin,
• Nizatidin,
• Cimetidin.

Általános fiziológia

• Célreceptor: H₂-receptorok,
• A H₂-receptorok lokalizációi:
• Gyomor, parietális sejtek (oxintikus sejtek),
• Vaszkuláris simaizom,
• Neutrofilek,
• Köztponti idegrendszer,
• Szív,
• Méh,
• H₂-receptor mediált hatások:
• Fokozott gyomorsav-szekréció,
• Pozitív inotropia és fokozott automácia,
• Simaizom relaxáció és vazodilatáció.

Hatások

• A H₂-receptorok (G_s fehérjére kapcsolt receptor) kompetitív, reverzibilis antagonizmusa parietális sejteken → adenilát-cikláz aktivitás ↓ → cAMP szintek ↓ → protein kináz A aktivitás ↓ → H⁺/K⁺-ATPáz foszforilációja és aktiválása ↓ → gyomorsav (H⁺) szekréció ↓

Mellékhatások

• Szinte az összes mellékhatást a cimetidin okozza; A H2 blokkolók egyéb mellékhatásai ritkák,
• Cimetidin:
• Antiandrogén hatás (prolaktin szekrécióval) → erektilis diszfunkció, gynecomastia, libidó ↓ férfiaknál,
• A citokróm P450 (CYP2C19) gátlása → különféle gyógyszerkölcsönhatások, pl. klopidogrél,
• Fejfájás, szédülés, zavartság, mivel képes penetrálni a vér-agy gáton,
• Átjuthat a placentán (de biztonságosnak tekintik),
• Csökkenti a kreatinin kiválasztását (a ranitidinnel együtt).

Indikációk

• Anafilaxiás sokk (H₁ antihisztaminokkal együtt),
• A peptikus fekélyek tüneti kezelése: Csökkentik a sósav termelését (de nem olyan hatékonyak, mint a PPI-ok),
• Gastroesophagealis reflux betegség (GERD),
• Gastritis,
• Zollinger-Ellison szindróma

Relatív kontraindikációk

• Terhesség, mivel a cimetidinről ismert, hogy átjut a placentán,
• Terhesség, szoptatás.