Antibiotikumok

Az antibiotikumok olyan gyógyszerek egy csoportja, amelyeket főként bakteriális fertőzések ellen alkalmaznak - egyes antibiotikumok azonban parazitás fertőzések ellen is alkalmazhatók. Az antibiotikumok bakteriosztatikus (azaz a baktériumok szaporodását leállító), baktericid (azaz a baktériumokat elpusztító) vagy mindkét hatásmechanizmusúak lehetnek. Az antibiotikumok vagy a baktériumok egy kis csoportja ellen (szűk spektrumú), vagy a kórokozók széles köre ellen is (széles spektrumú) alkalmazhatók. A legtöbb antibiotikum a baktériumok sejtfalszintézisének, fehérjeszintézisének vagy bizonyos enzimek (pl. THF, RNS-polimeráz) gátlásával fejtik ki hatását. Az antibiotikum-kezelés gyakori mellékhatásai közé tartoznak a túlérzékenységi reakciók, valamint a nefrotoxikus és hepatotoxikus hatások. Számos antibiotikum ellenjavallt bizonyos betegcsoportokban (pl. gyermekek, terhes és/vagy szoptató nők). Súlyos fertőzés esetén egy vagy több antibiotikum adása megkezdhető a mikrobiológiai megerősítés megvárása nélkül (empirikus antibiotikum-terápia), hogy a legvalószínűbb kórokozókat célozzák meg. Az antibiotikumokat széles körben használják, mert fontos szerepet játszanak a fertőző betegségek kezelésében; azonban az antibiotikumok érvényes indikáció nélküli, nem megfelelő adagolású és időzítésű alkalmazása az antibiotikumoknak rezisztens kórokozók (pl. MRSA, Pseudomonas) megjelenéséhez vezetett.

Áttekintés

Definíciók

• Antibiotikumok: Baktériumok ellen ható antimikrobiális gyógyszerek,
• Baktericid gyógyszer: Baktériumölő anyag (pl. β-laktámok, glikopeptidek, epoxidok),
• Egyes antibiotikumok csak akkor hatékonyak, ha így alkalmazzák őket:
• Kombinációban (pl. szulfonamidok diaminopirimidinnel kombinálva; Streptogramin A Streptogramin B-vel kombinálva),
• Bizonyos kórokozók ellen (pl. az oxazolidinonok csak a Streptococcusokkal szemben baktericidek),
• Nagyobb koncentrációban (pl. amfenikolok),
• Bakteriosztatikus gyógyszerek: Olyan anyagok, amelyek lassítják a baktériumok növekedését vagy leállítja a baktériumok reprodukcióját (pl. tetraciklinek, glicilciklinek, makrolidok),
• Egyes antibiotikumok csak bizonyos kórokozókkal szemben bakteriosztatikusak (pl. a glikopeptidek a C. difficile ellen),
• Egyes antibiotikumok baktericidek és bakteriosztatikusak is lehetnek (pl. dapson),
• A bakteriális fehérjeszintézist zavaró antibiotikumok a bakteriális riboszómák (70S) alegységeit (30S és 50S) célozzák, és nem hatnak a humán riboszómákra (80S).

Általános szabályként a sejtfalszintézist gátló szerek baktericidek (az etambutol kivételével), míg a fehérjeszintézist gátló szerek bakteriosztatikusak (a rifamicinek és az aminoglikozidok kivételével).

Áttekintés

Az összes fehérjeszintézis-gátló bakteriosztatikus, kivéve az aminoglikozidokat (baktericid) és a linezolidot (koncentrációtól függően baktericid vagy bakteriosztatikus lehet).

β-laktámok

β-laktámok

• Definíció: Az antibiotikumok egy olyan csoportja, amelyek molekulaszerkezetében béta-laktám gyűrűt tartalmaznak, és amelybe a penicillinek, karbapenemek, monobaktámok és cefalosporinok tartoznak,
• Mechanizmus:
• Gátolja a sejtfal szintézisét a peptidoglikán keresztkötés blokkolásával,
• A β-laktám utánozza a bakteriális peptidoglikán maradék D-ala-D-ala szerkezetét,
• A β-laktám irreverzibilisen kötődik a penicillinkötő fehérjékhez (PBP-k), amelyek transzpeptidázként működnek → a sejtfalban lévő peptidoglikán keresztkötése megakad (a β-laktám nem hasítható) → a baktérium képtelen új sejtfal szintetizálására a szaporodás során → baktericid hatás,
• Központi idegrendszeri penetráció:
• Csak akkor, ha az agyhártyák gyulladtak (a vér-agy gát diszrupciója miatt),
• Kivételek: A ceftriaxon és az aztreonám mindig jó központi idegrendszeri penetrációval rendelkezik,
• Az elimináció módja:
• Elsősorban vese (tubuláris szekréción keresztül),
• Kivételek:
• Elsősorban epén át: Nafcillin,
• Vese- és epe: Egyéb antistafilokokkusz penicillinek (pl. oxacillin, dikloxacillin), ceftriaxon,
• Általános mellékhatások:
• Jarisch-Herxheimer-reakció (pl. szifilisz kezelésében),
• Túlérzékenységi reakciók.

Béta-laktamáz inhibitorok

• β-laktamázok:
• Általában gram-negatív és anaerob organizmusok termelik,
• Képesek a β-laktámgyűrűt felhasítani és bizonyos β-laktám antibiotikumokat hatástalanná tenni,
• β-laktamáz inhibitorok:
• Megakadályozza a β-laktám antibiotikumok β-laktamázok általi pusztulását és növeli az antibiotikum-aktivitás spektrumát,
• A β-laktamázra érzékeny penicillinekkel együtt adható a β-laktamáztermelő organizmusok kezelésére,
• Példák:
• Klavulanát (amoxicillinnel kombinálva),
• Avibaktám (ceftazidimmel kombinálva),
• Szulbaktám (ampicillinnel kombinálva),
• Tazobaktám (piperacillinnel kombinálva).

Penicillinek

Természetes penicillinek (béta-laktám antibiotikumok prototípusa)

• Példák:
• Penicillin G (benzilpenicillin),
• IV: Kristályos penicillin G,
• IM: Prokain penicillin G, benzatin penicillin G,
• Per os: Penicillin V (fenoximetil-penicillin),
• Klinikai alkalmazhatóság:
• Gram-pozitív aerobok (különösen Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae),
• Gram-negatív coccusok (különösen Neisseria meningitidis),
• Spirocheták (különösen Treponema pallidum),
• Elágazó gram-pozitív anaerobok (különösen Actinomyces),
• Mellékhatások:
• Túlérzékenységi reakciók,
• Hemolitikus anémia pozitív ködirekt Coombs-teszt
• Gyógyszer okozta intersticiális nefritisz,
• Rohamok,
• A rezisztencia mechanizmusai:
• A β-laktám gyűrű β-laktamázok (penicillinázok) általi hasítása,
• PBP mutációk

Penicillináz-rezisztens penicillinek

• Példák (per os vagy IV):
• Nafcillin,
• Dikloxacillin,
• Oxacillin,
• Floxacillin,
• Meticillin
• Speciális jellemzők: Eredendően β-laktamáz rezisztensek a terjedelmes oldalláncok (pl. izoxazolil) hozzáadása révén, amelyek megakadályozzák, hogy a bakteriális β-laktamáz hidrolizálja a β-laktámgyűrűt,
• Klinikai alkalmazhatóság: Szűk spektrumú,
• Gram-pozitív aerobok, különösen S. aureus (non-MRSA),
• A penicillináz-rezisztens penicillinek nem hatásosak a Streptococcus viridans, az Enterococcusok vagy a Listeria ellen,
• Mellékhatások:
• Intersticiális nefritisz (különösen meticillin alkalmazásával összefüggésben),
• Túlérzékenységi reakciók,
• A rezisztencia mechanizmusai: A PBP kötőhelyének megváltozása → csökkent affinitás → a kórokozót nem köti meg vagy inaktiválja a β-laktám (a megváltozott PBP célterület az MRSA egyik fő virulenciafaktora).

Aminopenicillinek (penicillináz-szenzitív penicillinek)

• Példák:
• Per os vagy IV: Amoxicillin (klavulanáttal kombinálva)
• IV vagy IM: Ampicillin (szulbaktámmal vagy anélkül),
• Speciális jellemzők:
• A molekulaszerkezet a penicillinhez hasonló, ezért érzékeny a β-laktamáz általi lebontásra (β-laktamáz szenzitív),
• Az amoxicillin orális biológiai hasznosulása nagyobb, mint az ampicilliné,
• Klinikai alkalmazhatóság: A penicillinnél szélesebb hatásspektrumú (széles hatásspektrumú penicillin),
• Gram-pozitív aerobok,
• Gram-negatív pálcikák (nem hatásos az Enterobacter spp. ellen),
• Leghatékonyabb a következők ellen:
• H. pylori,
• H. influenzae,
• E. coli,
• Listeria monocytogenes,
• Proteus mirabilis,
• Salmonella,
• Shigella,
• Enterococcusok,
• Spirocheták,
• Mellékhatások:
• Hasmenés,
• Álhártyás colitis
• Túlérzékenységi reakciók,
• Gyógyszer okozta kiütések
• Esetleg akut intersticiális nefritisz,
• A rezisztencia mechanizmusai: A β-laktámgyűrű hasítása a penicillinázok által.

Antipszeudomonális penicillinek

• Példák:
• IV ureidopenicillinek: Piperacillin (tazobaktámmal kombinálva) , mezlocillin,
• IV karboxi-penicillinek (pl. tikarcillin),
• PO karbenicillin,
• Klinikai alkalmazhatóság: Széles spektrumú, de penicillináz-érzékeny,
• Gram-negatív pálcikák, különösen Pseudomonas,
• Hatékony az anaerobok (pl. Bacteroides fragilis) ellen is,
• Gram-pozitív aerobok: Nem hatásos a S. viridans ellen,
• Mellékhatások: Túlérzékenységi reakciók.

Karbapenemek

Áttekintés

• Példák:
• IV imipenem (cilastatinnal kombinálva),
• IV meropenem,
• IV ertapenem,
• IV doripenem,
• Speciális jellemzők:
• Az imipenemet mindig cilastatinnal együtt adják, amely gátolja a humán dehidropeptidáz I-et (az imipenemet lebontó vesetubuláris enzim),
• A meropenem stabil a dehidropeptidáz I-el szemben,
• Klinikai alkalmazhatóság:
• Utolsó mentsvár (csak életveszélyes fertőzésekben vagy más antibiotikumok sikertelensége után alkalmazott gyógyszerek) a jelentős mellékhatások miatt,
• Széles spektrumú antibiotikumok intrinsic béta-laktamáz rezisztenciával,
• Gram-pozitív coccusok (kivéve az MRSA és az Enterococcus faecalis és Enterococcus faecium, amelyek önmagukban rezisztensek),
• Gram-negatív pálcikák, beleértve a Pseudomonas aeruginosa-t (kivéve az ertapenemet, amely korlátozottan hat a Pseudomonas ellen),
• Anaerobok,
• Mellékhatások:
• Másodlagos gombás fertőzések,
• Központi idegrendszeri toxicitás: Magas plazmakoncentrációban csökkentheti a görcsküszöböt,
• Legmagasabb kockázat: Imipenem,
• Legalacsonyabb kockázat: Meropenem,
• Gyomor-bélrendszeri zavarok,
• Kiütések,
• Tromboflebitisz,
• A rezisztencia mechanizmusai: Karbapenemáz általi inaktiválás,
• A β-laktamáz egy típusa,
• A karbapenemáz-termelő Enterobacteriaceae (pl. E. coli, K. pneumoniae, K. aerogenes) termeli.

Monobaktámok

Áttekintés

• Példák: IV aztreonám,
• Speciális jellemzők:
• Specifikusan kötődik a PBP3-hoz: Gátolja a peptidoglikán keresztkötést,
• Kevésbé érzékeny a β-laktamázokra,
• Klinikai alkalmazhatóság:
• Csak gram-negatív baktériumok ellen hatásos (a vankomicin ellentéte), beleértve a nozokomiális Pseudomonas, H. influenzae és N. meningitidis baktériumokat is,
• Nem hatásos gram-pozitív pálcikák vagy anaerobok ellen,
• Alternatív megoldás penicillin-allergiás betegek számára (nincs keresztérzékenység a penicillinekkel),
• Veseelégtelenségben az aminoglikozidok alternatívájaként használható, mivel szinergista az aminoglikozidokkal,
• Széles spektrumú lefedettség vankomicinnel vagy klindamicinnel kombinálva,
• Mellékhatások: Ritka,
• Gyomor- és bélrendszeri zavarok,
• Injekciós reakciók,
• Kiütés.

Cefalosporinok

• Speciális jellemzők: Kevésbé érzékenyek a penicillinázokra,
• Mellékhatások:
• Potenciális keresztreaktivitás penicillin-allergiás betegeknél (az arány még a penicillin-allergiás betegeknél is alacsony),
• Autoimmun hemolitikus anémia (AIHA)
• K-vitamin deficiencia ami növeli a vérzés kockázatát
• Diszulfirámszerű reakció, különösen alkohollal együtt fogyasztva (kipirulás, tachikardia, hipotenzió),
• Növeli az aminoglikozidok nefrotoxikus hatását, ha cefalosporinokkal adják együtt,
• Neurotoxicitás (csökkentheti a görcsküszöböt),
• Újszülötteknél: Hiperbilirubinémia (ceftriaxon),
• A rezisztencia mechanizmusai:
• Inaktiválás a cefalosporináz (a β-laktamáz egy típusa) által,
• A transzpeptidáz (PBP) struktúra változása.

Glikopeptidek

Áttekintés

• Példák:
• Orális vagy IV vankomicin, teikoplanin,
• Helyi bacitracin,
• Hatásmechanizmus:
• Megköti a sejtfal prekurzor peptidek terminális D-ala-D-ala-ját → sejtfalszintézis gátlása (peptidoglikán képződés) → baktériumelhalás (baktericid hatás a legtöbb gram-pozitív baktérium ellen),
• Bakteriosztatikus a C. difficile ellen,
• Központi idegrendszeri penetráció: Csak az agyhártya-erek fokozott áteresztőképessége esetén (azaz agyhártyagyulladás esetén),
• Elimináció:
Vese (glomeruláris filtráción keresztül),
• Klinikai alkalmazhatóság: Különösen hatékony a multidrug-rezisztens organizmusokkal szemben,
• Csak a gram-pozitív baktériumok széles köre ellen hatásos,
• MRSA,
• S. epidermidis,
• Enterococcusok (ha nem vankomicinrezisztens enterococcusok),
• C. difficile (álhártyás vastagbélgyulladást okoz): PO,
• Mellékhatások:
• IV alkalmazás:
• Nefrotoxiticás
• Ototoxicitás/vesztibuláris toxicitás
• Tromboflebitisz,
• Vankomicin flushing reakció: A vankomicin gyors infúziója által okozott anafilaxoid reakció,
• Nem specifikus hízósejt degranuláció → gyors hisztamin felszabadulás,
• Tünetek:
• A bőr diffúz kipirulása, viszketés elsősorban a felsőtesten,
• Izomgörcsök és fájdalom a hátban és a mellkasban,
• Lehetséges hipotenzió és nehézlégzés,
• Az infúzió sebességének lassításával és antihisztaminokkal történő előkezeléssel megelőzhető,
• DRESS-szindróma,
• Neutropénia
• Diszgeúzia és gasztrointesztinális mellékhatások (pl. hányinger, hányás, hasi fájdalom),
• Orális alkalmazás: Túlnyomórészt diszgeúzia és gasztrointesztinális mellékhatások
• Kontraindikációk: Terhes nőknél csak akkor vedd fontolóra a készítmény alkalmazását, ha az előnyök meghaladják a kockázatokat,
• A rezisztencia mechanizmusa:
• A D-Ala-D-Ala aminosav D-Ala-D-Lac-ra történő módosítása: Főként Enterococcusokban fordul elő (pl. E. faecium, kevésbé az E. faecalisban),
• Béta-laktamáz rezisztens

Epoxidok

Áttekintés

• Példák: Orális és intravénás foszfomicin,
• Hatásmechanizmus: Gátolja az enolpiruvát-transzferázt (MurA) → nem képződik N-acetil-muraminsav (a bakteriális sejtfal egyik összetevője) → sejtfalszintézis gátlása → sejthalál (baktericid hatás ),
• Eliminációs útvonal: Vese,
• Klinikai alkalmazás: Nőknél szövődménymentes húgyúti fertőzésekben (pl. E. coli vagy E. faecalis okozta cystitis)
• Mellékhatások:
• Enyhe elektrolit eltérés (pl. hipernátrémia, hipokalémia),
• Hasmenés,
• Ellenjavallatok: Túlérzékenység,
• A rezisztencia mechanizmusa: MurA mutációk.

Lipopeptidek

Áttekintés

• Példák: Daptomicin,
• Hatásmechanizmus: K⁺ csatornák beépülése a gram-pozitív baktériumok sejtmembránjába → gyors membrándepolarizáció → membránpotenciál csökkenése → DNS, RNS és fehérjék szintézisének gátlása → sejthalál (baktericid hatás),
• Eliminációs útvonal: Vese,
• Klinikai alkalmazás:
• Gram-pozitív baktériumok,
• S. aureus, különösen MRSA,
• Főként bőr- és bőrszöveti fertőzésekben, bakteriémia és endokarditisz esetén használatos,
• Vankomicin-rezisztens enterococcusok (VRE),
• Nem alkalmazható tüdőgyulladásban (a daptomicint a felületaktív anyag megköti és inaktiválja),
• Mellékhatások:
• Reverzibilis miopátia,
• Rabdomiolízis,
• Allergiás tüdőgyulladás,
• Kontraindikációk: Túlérzékenység,
• A rezisztencia mechanizmusai: A daptomicin molekulák taszítása a baktérium felületi töltésének megváltozása miatt.

Polimixinek

Áttekintés

• Példák:
• IV vagy IM polimixin-B,
• IV vagy IM polimixin-E (kolisztin),
• Hatásmechanizmus:
• Ez egy kationos detergens (polipeptidek) molekula, amely a gram-negatív baktériumok citoplazmamembránjának foszfolipidjeihez kötődik → megnövekedett membrán permeabilitás → a sejt tartalmának kiszivárgása → sejthalál (baktericid hatás),
• Megköti és inaktiválja az endotoxinokat
• Központi idegrendszeri penetráció: Gyenge,
• Eliminációs útvonal: Többnyire a vese,
• Klinikai alkalmazás: Multidrug-rezisztens gram-negatív baktériumok által okozott súlyos fertőzések,
• Csak gram-negatív baktériumok ellen hatásos, beleértve a P. aeruginosa, K. pneumoniae, E. coli, Acinetobacter baumannii és Enterobacteriaceae spp.-t
• Nem hatásos gram-pozitív baktériumokkal szemben
• Helyi antibiotikumok: Hármas antibiotikumos kenőcs (bacitracin, neomicin és polimixin-B) felületes bőrfertőzésekre,
• Szájon át szedhető polimixin-B alkalmazható a bél fertőtlenítésére az intenzív fertőzések megelőzésére
• Mellékhatások:
• Nefrotoxicitás,
• Neurotoxicitás (pl. paresztézia, gyengeség, beszédzavarok, neuromuszkuláris blokád),
• Urtikária, eozinofília és/vagy anafilaktoid reakciók,
• Légzési elégtelenség,
• Kontraindikációk:
• Polimixinekkel szembeni túlérzékenység,
• Óvatosan alkalmazandó veseelégtelenségben.

Aminoglikozidok

Áttekintés

• Példák:
• IV vagy IM gentamicin,
• IV vagy IM amikacin,
• IV vagy IM tobramicin,
• IV vagy IM streptomicin,
• Orális neomicin,
• Kapreomicin,
• Kanamicin,
• Hatásmechanizmus:
• A bakteriális riboszóma 30S alegységéhez kötődik → a iniciáló komplex irreverzibilis gátlása → a bakteriális fehérjeszintézis gátlása → sejthalál (baktericid hatás),
• Az mRNS félreolvasása,
• A transzlokáció blokkolása
• Szinergista hatás β-laktám antibiotikumokkal kombinálva: A β-laktámok gátolják a sejtfal szintézisét → az aminoglikozid gyógyszerek könnyebb bejutása a citoplazmába,
• Központi idegrendszeri penetráció: Gyenge,
• Eliminációs útvonal: Vese (glomeruláris filtráción keresztül),
• Klinikai alkalmazás:
• Súlyos gram-negatív pálcika fertőzések,
• Nem hatékony az anaerobok ellen (az aminoglikozidoknak oxigénre van szükségük ahhoz, hogy a sejtekbe felszívódjanak),
• A neomicint, amely szisztémásan nem szívódik fel, orálisan alkalmazzák, hogy előkészítsék a pácienseket bélműtéthez,
• A streptomicint a Mycobacterium tuberculosis és a M. avium-intracellulare másodvonalbeli kezelésére használják,
• Mellékhatások:
• Nefrotoxicitás
• Ototoxicitás és vesztibulotoxicitás (az ototoxicitás kockázata nagyobb, ha kacsdiuretikumokkal egyidejűleg alkalmazzák), ami:
• Tinnitus,
• Ataxia,
• Vertigo,
• Neuromuszkuláris blokád
• Teratogenitás,
• Kontraindikációk:
• Myasthenia gravis,
• Botulizmus,
• Terhesség,
• Óvatos alkalmazás veseelégtelenségben,
• A rezisztencia mechanizmusai: Inaktiválás acetilálás, foszforilálás és/vagy adenilálás révén szekretált bakteriális transzferáz enzimek által.

Tetraciklinek

Áttekintés

• Példák:
• Orális vagy IV minociklin,
• Orális vagy IV tetraciklin,
• Orális doxiciklin,
• Orális demeklociklin
• Hatásmechanizmus: A 30S alegységhez kötődik → az aminoacil-tRNS megakadályozza a riboszóma akceptorhelyéhez való kötődést → a bakteriális fehérjeszintézis gátlása (bakteriosztatikus hatás),
• Központi idegrendszeri penetráció: Gyenge,
• Eliminációs útvonal:
• Vese,
• Doxiciklin: Csak gasztrointesztinális elimináció (a doxiciklin az egyetlen olyan tetraciklin, amely nem ellenjavallt veseelégtelenségben szenvedő betegeknél),
• Klinikai alkalmazás:
• Sejtfal nélküli baktériumok (pl. Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma),
• Intracelluláris baktériumok, mint például a Rickettsia, Chlamydia vagy Anaplasma (a tetraciklinek intracellulárisan felhalmozódnak, és ezért hatásosak az intracelluláris kórokozók ellen),
• Borrelia burgdorferi,
• Egyéb: Ehrlichia, Vibrio cholerae, Francisella tularensis,
• Cutibacterium acnes (a szájon át szedhető doxiciklin pattanások kezelésére szolgál),
• Közösségben szerzett MRSA (doxiciklin),
• Különleges megfontolások:
• A szájon át szedhető tetraciklineket nem szabad nagy mennyiségű Ca²⁺, Mg²⁺ vagy Fe²⁺ tartalmú anyagokkal (pl. tej, savlekötők, vaspótlók) együtt bevenni, mert a kétértékű kationok gátolják a tetraciklinek bélrendszeri felszívódását,
• A központi idegrendszeri penetráció korlátozott,
• Mellékhatások:
• Hepatotoxicitás,
• Depozíció a csontokban és a fogakban → a csontnövekedés gátlása (gyermekeknél) és a fogak elszíneződése,
• A nyálkahártyák károsodása (pl. nyelőcsőgyulladás, emésztőrendszeri zavarok)
• Fényérzékenység: A bőrben lévő gyógyszer vagy metabolit elnyeli az UV-sugárzást → fotokémiai reakció → szabad gyökök képződése → sejtalkotók károsodása → gyulladás (a leégéshez hasonló),
• A degradálódott tetraciklinek Fanconi-szindrómát okozhatnak,
• Ritkán: Pseudotumor cerebri,
• Kontraindikációk:
• 8 évesnél fiatalabb gyermekek (kivéve a doxiciklin)
• Terhes nők
• Szoptató nők,
• Veseelégtelenségben szenvedő betegek (kivéve doxiciklin),
• Óvatosan alkalmazandó májműködési zavarban
• A rezisztencia mechanizmusai: A plazmiddal kódolt transzportpumpák növelik a baktériumsejtből való kiáramlást és csökkentik a tetraciklinek felvételét.

Glicilciklinek

• Példák: Tigeciklin,:
• Hatásmechanizmus:
• Tetraciklin-származék,
• Kötődik a 30S alegységhez → az amino-acil tRNS belépésének gátlása a riboszóma A helyére → a fehérjeszintézis gátlása (bakteriosztatikus hatás)
• Központi idegrendszeri penetráció: Gyenge,
• Eliminációs útvonal: Többnyire epeúti,
• Klinikai alkalmazás:
• Gram-pozitív aerobok (nem hatásos a S. viridans vagy az Enterococcusok ellen; korlátozott hatékonyság az MSSA ellen),
• MRSA,
• VRE,
• Anaerobok (széles spektrumú),
• Gram-negatív aerobok ellen részben hatásos (Proteus fajok ellen nincs hatás),
• Gram-intermedier baktériumok: Borrelia, Mycoplasma, Rickettsia, Chlamydia
• Különleges megfontolások:
• Jó lágyszöveti penetráció: Hatékony a mélyszöveti fertőzések kezelésében,
• A glicilciklineket nem szabad tejjel, savlekötő szerekkel vagy vaspótlással együtt szedni, mert a kétértékű kationok gátolják a glicilciklinek felszívódását a belekben,
• Mellékhatások
• Gyomor- és bélrendszeri zavarok (hányinger, hányás),
• Hepatotoxicitás,
• Depozíció a csontokban és a fogakban
• Fényérzékenység,
• Kontraindikációk:
• 8 év alatti gyermekek,
• Terhes nők,
• Szoptató nők,
• Óvatosan alkalmazható májműködési zavarban.

Makrolidok

• Példák:
• Orális vagy IV: Eritromicin, azitromicin, klaritromicin,
• Orális roxitromicin,
• Hatásmechanizmus: Az 50S alegység 23S riboszomális RNS molekulájához kötődik → a transzlokáció blokkolása → a bakteriális fehérjeszintézis gátlása (bakteriosztatikus hatás),
• Központi idegrendszeri penetráció: Gyenge,
• Eliminációs útvonsal: Epeúti,
• Klinikai alkalmazás:
• Atípusos tüdőgyulladás okozta:
• Mycoplasma pneumonia,
• Legionella pneumophila,
• Chlamydia pneumoniae,
• Bordetella pertussis,
• Chlamydia által okozott nemi betegségek,
• Gram-pozitív kokkuszok, különösen a penicillinre allergiás betegek streptococcus fertőzésének kezelésére),
• Neisseria spp.,
• A N. meningitidis elleni másodvonalbeli profilaxis,
• Kettős terápia ceftriaxonnal N. gonorrhoeae esetén (azitromicin)
• Mycobacterium avium,
• Profilaxis: Azitromicin,
• Kezelés: Azitromicin, klaritromicin,
• H. pylori (a klaritromicin a hármas terápia része),
• Ureaplasma urealyticum,
• Babesia spp. (azitromicin atovakonnal kombinálva),
• Mellékhatások:
• Fokozott bélmozgékonyság → GI zavarok,
• QT-intervallum megnyúlása aritmia,
• Akut kolesztatikus hepatitisz,
• Kiütés,
• A hipertrófiás pylorus sztenózis fokozott kockázata (eritromicin és azitromicin) 6 hetes kor alatti csecsemőknél,
• Gyógyszerinterakciók:
• Az eritromicin fokozza az orális véralvadásgátlók (pl. warfarin) hatását,
• Eritromicin és klaritromicin,
• Megnövekedett teofillin plazmakoncentráció,
• CYP3A4 gátlás (citokróm P450 gátlók),
• Különleges megfontolások:
• Minden makrolidnak (az azitromicin kivételével) rövid a felezési ideje,
• Az eritromicint off-label alkalmazzák gasztroparézis kezelésére, mivel növeli a GI-motilitást,
• Kontraindikációk:
• Az eritromicin esztolát és a klaritromicin ellenjavallt terhes nőknél (potenciálisan veszélyes a magzatra),
• Az eritromicin esztolát alkalmazása terhes nőknél az első trimeszterben a nőknél a májelégtelenség fokozott kockázatával jár,
• Az eritromicin minden más formája (pl. etil-szukcinát, sztearát stb.) biztonságosan alkalmazható,
• Az azitromicin és a klaritromicin ellenjavallt májelégtelenségben (az eritromicint óvatosan kell alkalmazni),
• Az eritromicin alkalmazását <12 éves gyermekeknél csak akkor fontold meg, ha az előnyök meghaladják a kockázatokat, mivel a biztonságosság ebben a populációban nem bizonyított,
• A klaritromicin és az azitromicin alkalmazását <6 hónapos gyermekeknél csak akkor fontold meg, ha az előnyök meghaladják a kockázatokat, mivel a biztonságosság ebben a populációban nem bizonyított,
• Óvatosan alkalmazd szoptató nőknél,
• A klaritromicin óvatos alkalmazása veseelégtelenségben,
• Az rezisztencia mechanizmusai: A 23S rRNS kötőhelyének metilálása megakadályozza a makrolid rRNS-hez való kötődését.

Linkozamidok

Áttekintés

• Példák: Klindamicin,
• Hatásmechanizmus: kötődik az 50S alegységhez → a peptid transzlokáció (transzpeptidáció) gátlása → a peptidlánc megnyúlásának gátlása → a bakteriális fehérjeszintézis gátlása (bakteriosztatikus hatás),
• Központi idegrendszeri penetráció: Gyenge,
• Eliminációs útvonal:: Vese- és epeúti elimináció
• Klinikai alkalmazás:
• Anaerobok, például Clostridium perfringens, Bacteroides spp. (a klindamicin kevésbé hatékony a Bacteroides ellen, mint más anaerob fajok ellen),
• Aspirációs pneumonia,
• Tüdőtályogok,
• Szájüregi fertőzések,
• A csoportú streptococcus: Különösen invazív fertőzések,
• Részlegesen hatékony a gram-pozitív aerobok ellen,
• Alkalmazható MRSA fertőzésekben,
• Enterococcusokkal szemben nem hatékony,
• Babesia (kininnel együtt),
• Különleges megfontolások: Keresztrezisztencia makrolidokkal,
• Mellékhatások:
• Gyomor- és bélrendszeri zavarok (pl. hasmenés),
• Álhártyás vastagbélgyulladás
• Láz,
• Teratogenitás,
• Kontraindikációk: Óvatos alkalmazás terhes betegeknél az 1. trimeszterben és szoptató betegeknél.

Streptogramin

• Példák: IV kvinuprisztin-dalfoprisztin,
• Hatásmechanizmus:
• Szinergista hatás,
• Dalfoprisztin:
• Gátolja a fehérjeszintézis korai fázisát,
• Az 50S alegység 23S részéhez kötődik → konformációváltozás → a kinuprisztin fokozott kötődése,
• Gátolja a peptidiltranszferázt,
• Kvinuprisztin:
• Gátolja a fehérjeszintézis késői fázisát,
• Kötődik az 50S alegységhez → a polipeptid megnyúlása megakadályozódik → a nem teljes láncok felszabadulása,
• Külön-külön alkalmazva bakteriosztatikus, de kombinációban alkalmazva baktericid hatásúak,
• Eliminációs útvonal: Epeúti és vese,
• Klinikai alkalmazás:
• Bőr- és bőrszerkezeti fertőzések:
• S. aureus (meticillinre érzékeny és rezisztens),
• S. pyogenes,
• Vankomicin-rezisztens E. faecium,
• Nem hatékony E. faecalis ellen,
• Különleges megfontolások: Gátolja a CYP3A4-et,
• Mellékhatások:
• Hányinger, hányás,
• Hasmenés,
• Fejfájás,
• Ízületi fájdalom, izomfájdalom,
• Tromboflebitisz,
• Kiütés, viszketés,
• Álhártyás vastagbélgyulladás,
• Kontraindikációk: Az alábbi populációkban csak akkor alkalmazható, ha az előnyök meghaladják a kockázatokat, mivel a biztonság ezekben a populációkban nem bizonyított,
• Terhes és/vagy szoptató nők,
• 16 év alatti gyermekek,
• A rezisztencia mechanizmusai:
• A bakteriális riboszóma kötőhelyének modifikációja,
• Enzim által közvetített metiláció
• Efflux pumpák.

Oxazolidinonok

Áttekintés

• Példák: Linezolid,
• Hatásmechanizmus:
• Kötődik a bakteriális riboszóma 50S alegységéhez (23S RNS) → az iniciációs komplex kialakulásának gátlása → a bakteriális fehérjeszintézis gátlása (bakteriosztatikus hatás)
• Nem szelektív monoamino-oxidáz gátlás (MAOI),
• Baktericid a streptococcusokkal szemben,
• Központi idegrendszeri penetráció: Jó,
• Eliminációs útvonal: A máj metabolizmusát követően epén is, vesén át is ürül,
• Klinikai felhasználás: Multidrug-rezisztens gram-pozitív baktériumok (VRE, MRSA),
• Mellékhatások:
• Gyomor- és bélrendszeri zavarok,
• Pancitopénia (különösen trombocitopénia) a csontvelő szuppressziója miatt,
• Perifériás neuropátia,
• Szerotonin-szindróma: A linezolid részben gátolja a monoamin-oxidázt, amely a neurotranszmitterek, például a szerotonin lebontásáért felelős,
• Kontraindikációk:
• MAOI-kkal és szelektív szerotonin visszavétel gátlókkal (SSRI-k) való egyidejű alkalmazás,
• Terhes nőknél csak akkor fontold meg az alkalmazást, ha az előnyök meghaladják a kockázatokat, mivel a biztonságosság ebben a populációban nem bizonyított,
• A rezisztencia mechanizmusa: A 23S rRNS pontmutációja.

Amfenikolok

Áttekintés

• Példák: Klóramfenikol,
• Hatásmechanizmus: 50S alegységhez kötődik → peptidiltranszferáz blokkolása → bakteriális fehérjeszintézis gátlása (bakteriosztatikus hatás)
• Központi idegrendszeri penetráció: Jó,
• Eliminációs útvonal: A máj metabolizmusát követően renális elimináció
• Klinikai alkalmazás
• H. influenzae, N. meningitidis és/vagy S. pneumoniae által okozott meningitis,
• Rickettsia-fertőzések (pl. a Rickettsia rickettsii által okozott Rocky Mountain foltos láz),
• Különleges megfontolások:
• Erőteljes gátló hatás a CYP2C19 és CYP3A4 citokróm P450 izoformákra,
• Az USA-ban a mellékhatások miatt ritkán alkalmazzák,
• Az alacsony gyógyszerköltségek miatt leggyakrabban a szegényebb országokban használják,
• Mellékhatások:
• Dózisfüggő csontvelő-szuppresszió: Aplasztikus anémia, leukopénia és/vagy trombocitopénia,
• Szürke csecsemő szindróma:
• Főleg koraszülötteknél fordul elő az UDP-glükuronyltranszferáz hiánya miatt,
• Tünetek: Cianózis, hányás, petyhüdtség, hipotermia, sokk,
• Kontraindikációk:
• Csecsemőkor,
• Terhesség
• Óvatosan alkalmazható vese- és/vagy májműködési zavarban,
• A rezisztencia mechanizmusai: A hatóanyag inaktiválása plazmid-kódolt acetiltranszferázon keresztül.

Fluorokinolonok

• Példák:
• 1. generáció: Nalidixinsav (orálisan),
• 2. generáció: Norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin (orálisan), enoxacin (orálisan vagy IV),
• 3. generáció: Levofloxacin (orálisan vagy IV),
• 4. generáció: Moxifloxacin, gemifloxacin, gatifloxacin (orálisan),
• A levofloxacin, a moxifloxacin és a gemifloxacin légúti fluorokinolonok,
• Hatásmechanizmus: A prokarióta topoizomeráz II (DNS giráz) és topoizomeráz IV gátlása → DNS szupercoiling → kettősszálú törések képződése → DNS replikáció és transzkripció gátlása (baktericid hatás),
• Központi idegrendszeri penetráció: Jó,
• Eliminációs útvonal:
• Elsősorban vese (glomeruláris filtráción és tubuláris szekréción keresztül),
• A moxifloxacin epén át választódik ki,
• A felszívódás csökken, ha többértékű kationokkal (pl. magnézium, kalcium, vas) együttesen adják,
• Klinikai alkalmazás:
• Norfloxacin, ciprofloxacin és ofloxacin:
• Gram-negatív pálcikák, amelyek húgyúti és gyomor-bélrendszeri fertőzéseket okoznak,
• Egyes grampozitív kórokozók,
• Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis és/vagy Ureaplasma urealyticum által okozott húgyúti fertőzések,
• Ciprofloxacin: Pseudomonas aeruginosa (pl. malignus otitis externa),
• Levofloxacin, moxifloxacin és gemifloxacin:
• Atipikus baktériumok (pl. Legionella spp., Mycoplasma spp., Chlamydia pneumoniae),
• Anaerobok ellen is hatásosak,
• A gemifloxacin igen hatásos a penicillin-rezisztens pneumococcusokkal szemben,
• Moxifloxacin: A tuberkulózis másodvonalbeli kezelése olyan betegeknél, akik nem tolerálják a tuberkulózis elleni gyógyszereket illetve multidrog-rezisztens tuberkulózisban,
• Mellékhatások:
• Gyomor- és bélrendszeri zavarok,
• Neurológiai tünetek:
• Enyhe fejfájás,
• Szédülés,
• Hangulatváltozás,
• Perifériás neuropátia,
• Csökkentheti a rohamküszöböt (fokozott kockázat NSAID-okat szedő betegeknél és olyanoknál, akiknek a kórtörténetében korábban epilepszia szerepelt).
• Hiperglikémia/hipoglikémia,
• QT-prolongáció,
• Fényérzékenység,
• Kiütés,
• Szuperinfekció (leggyakrabban gram-pozitív kórokozókkal),
• Potenciálisan életveszélyes súlyosbodások myasthenia gravisban,
• Gyermekeknél: A növekvő porcok lehetséges károsodása → reverzibilis ízületi betegség,
• Izomfájdalom, lábgörcsök, ínhüvelygyulladás,
• Ínszakadás, különösen az Achilles-ínban (az ínszakadás kockázata nagyobb a 60 év felett és a szteroidterápiát folytatóknál),
• Klinikai jellemzők: A terápia megkezdését követő napokon belül kialakuló ínfájdalom,
• Menedzsment:
• A fluorokinolon-terápia abbahagyása és a kezelés megváltoztatása nem fluorokinolon antibiotikumra,
• Testmozgás kerülése,
• Különleges megfontolások:
• Fokozott a gyógyszerkölcsönhatások kockázata, mivel a ciprofloxacin gátolja a citokróm P450-et,
• Kétértékű kationokat tartalmazó anyagok (pl. tejtermékek, savlekötők) és orális fluorokinolonok egyidejű alkalmazása → csökkent fluorokinolon felszívódás → alacsonyabb plazmakoncentráció,
• Kontraindikációk:
• 18 év alatti gyermekek és tinédzserek,
• 60 évnél idősebb betegek és kortizolt szedők,
• Terhes nők,
• Szoptató nők,
• Epilepszia, sztrók, központi idegrendszeri léziók/gyulladás,
• QT-prolongáció,
• Myasthenia gravis (a potenciálisan életveszélyes exacerbációk miatt),
• Óvatos használat a következő betegeknél:
• Veseelégtelenség,
• Májelégtelenség,
• Antacidok használata
• Ismert aorta aneurizma vagy az aneurizma fokozott kockázata (pl. Marfan-szindróma, Ehlers-Danlos-szindróma, magas életkor, perifériás ateroszklerotikus betegség, magas vérnyomás),
• A rezisztencia mechanizmusai:
• Kromoszóma-kódolt mutáció a DNS-giráz és a topoizomeráz IV enzimekben,
• Megváltozott sejtfal áteresztőképesség,
• Plazmid-kódolt mutációk az efflux pumpa fehérjékben.

Nitroimidazolok

Áttekintés

• Példák:
• Szájon át vagy intravénásan adott metronidazol,
• Szájon át vagy intravénásan adott tinidazol,
• Hatásmechanizmus: Szabad gyököket hoz létre a baktériumsejtben → DNS-szálszakadások → sejthalál (baktericid és antiprotozoális hatás),
• Központi idegrendszeri penetráció: Jó,
• Eliminációs útvonal: Vese,
• Klinikai alkalmazás:
• Bizonyos protozoonok (pl. Entamoeba histolytica, Giardia, Trichomonas),
• Anaerobok (pl. C. difficile, Bacteroides spp.),
• Fakultatív anaerobok:
• Gardnerella vaginalis,
• Helicobacter pylori amoxicillin helyett (pl. penicillinallergia esetén) hármas terápiás kezelés részeként,
• Nem hatékony az aerobok ellen
• Mellékhatások:
• Fejfájás,
• Diszulfirám-szerű reakció: A nitroimidazolokról már nem feltételezik, hogy diszulfiram-szerű reakciókat okoznak,
• Annak ellenére, hogy esetleírások szerint a metronidazol és az alkoholfogyasztás egyidejűleg diszulfirámszerű reakciót válthat ki, nincs bizonyíték az összefüggésre
• A metronidazol nem gátolja az acetaldehid-dehidrogenázt, ezért nem növeli a vér acetaldehid-koncentrációját,
• A reakció hátterében álló lehetséges magyarázatok a bélflóra metronidazol által kiváltott változásai és hisztaminreakciók,
• Fémes íz és gyomor-bélrendszeri mellékhatások (pl. hányinger, hányás, hasi fájdalom),
• Perifériás neuropátia (különösen hosszan tartó alkalmazás esetén), központi idegrendszeri toxicitás,
• Kontraindikációk:
• Fontold meg a következő populációkban való alkalmazását, ha az előnyök meghaladják a kockázatokat, mivel a biztonságosságot ezekben a populációkban nem bizonyították,
• Szoptató nők,
• Terhes nők,
• Gyermekek,
• Óvatosan alkalmazható májműködési zavarban.

Szulfonamidok és diaminopirimidinek

Áttekintés

• Gyógyszer csoportok:
• Diaminopirimidin-származékok: Trimetoprim (TMP), pirimetamin,
• Szulfonamidok:
• Antibiotikumok: Szulfametoxazol (SMX), szulfadiazin, szulfizoxazol,
• Nem antibiotikus szulfonamidok
• Diuretikumok: Tiazidok, furoszemid, acetazolamid,
• Gyulladáscsökkentő gyógyszerek: Szulfaszalazin, celecoxib,
• Szulfonilureák,
• Probenecid,
• Példák:
• Orális vagy IV kotrimoxazol (TMP/SMX),
• Orális szulfadiazin pirimetaminnal kombinálva
• Orális szulfizoxazol,
• Hatásmechanizmus:
• A bakteriális folsavszintézis gátlása:
• A szulfonamidok gátolják a dihidropteroát-szintázt,
• A diaminopirimidin-származékok gátolják a dihidrofolát-reduktázt (DHFR)
• A DHFR NADPH-t használ a dihidrofolsav tetrahidrofolsavvá (THF) történő redukciójához,
• A THF metilén-THF-vé alakítható,
• A metilén-THF fontos kofaktora a timidilát-szintetáznak, amely katalizálja a dezoxiuridin-monofoszfát (dUMP) dezoxi-tiimidin-monofoszfáttá (dTMP) történő átalakítását,
• Mindkettő bakteriosztatikus, de kombinációban már baktericidek (a folsav-szintézis szekvenciális blokkolása),
• Központi idegrendszeri penetráció: Jó,
• Eliminációs útvonal: Elsősorban vese (tubuláris szekréción keresztül)
• Klinikai felhasználás: A leggyakoribb javallatok közé tartoznak a húgyúti fertőzések és az akut otitis media,
• Szulfizoxazol:
• Gram-pozitív baktériumok és gram-negatív baktériumok,
• N. meningitidis,
• Chlamydia trachomatis,
• Nocardia asteroides,
• Toxoplasma gondii,
• Plasmodia spp.,
• TMP/SMX:
• Shigella,
• Salmonella,
• Empirikus kezelés egyszerű UTI esetén,
• A P. jirovecii megelőzése és kezelése,
• Toxoplazmózis profilaxisa,
• A szulfonamidok mellékhatásai:
• A CYP450 gátlása miatti gyógyszerkölcsönhatások,
• Más gyógyszerek (pl. warfarin) kiszorulása az albuminból
• Kernicterus csecsemőkorban,
• Nefrotoxicitás (különösen akut tubulointersticiális nefritisz),
• Gyomor- és bélrendszeri zavarok,
• Hiperkalémia,
• Agranulocitózis,
• Aplasztikus anémia, trombocitopénia és pancitopénia,
• G6PD-hiányos betegeknél hemolitikus anémiát vált ki,
• Stevens-Johnson-szindróma,
• Túlérzékenységi reakciók (különösen urtikária)
• Fényérzékenység,
• Láz,
• A diaminopirimidin-származékok mellékhatásai:
• Megaloblasztos anémia,
• Leukopénia, granulocitopénia (megelőzhető folinsav egyidejű adásával),
• Hiperkalémia,
• Az ENaC csatornák kompetitív gátlása a disztális kanyarulatos csatornákban → Na⁺ reabszorpció ↓ → K⁺ szekréció ↓
• A HIV-fertőzött betegek gyakran érintettek, mivel gyakran nagyobb dózisú trimetoprimet szednek,
• Megnövekedett kreatinin:
• A csökkent tubuláris szekréció okozza,
• A GFR változatlan,
• Kontraindikációk:
• Terhes nők,
• 2 hónaposnál fiatalabb gyermekek,
• Szoptató nők,
• Óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknek
• Veseelégtelenség áll fenn,
• Májelégtelenség áll fenn,
• A rezisztencia mechanizmusai: Szulfonamidok,
• Mutáció a bakteriális dihidropteroát-szintázban,
• A szulfonamid csökkent felvétele,
• Fokozott para-aminobenzoát (PABA) szintézis

Nitrofuránok

Áttekintés

• Példák: Nitrofurantoin,
• Hatásmechanizmus: Bakteriális nitroreduktázok által reaktív metabolitokká redukálódik → kötődik a bakteriális riboszómákhoz → károsodott anyagcsere, károsodott fehérje-, DNS- és RNS-szintézis → sejthalál (baktericid hatás),
• Eliminációs útvonal: Elsősorban vese , kis mennyiségben a székletben,
• Klinikai felhasználás:
• Húgyúti patogének:
• Gram-pozitív: B csoportú streptococcus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis,
• Gram-negatív: Salmonella spp., Citrobacter spp., Neisseria spp., Bacteroides spp., Klebsiella spp., Bacteroides spp., Klebsiella spp.,
• Nem hatékony a Pseudomonas és/vagy Proteus ellen,
• A klinikai javallatok közé tartoznak:
• Akut szövődménymentes húgyúti fertőzések (pl. húgycsőgyulladás, hólyaghurut) kezelése és megelőzése,
• Tünetmentes bakteriuria vagy tünetes húgyúti fertőzés terhes nőknél,
• Nem alkalmazható (feltételezett) pyelonephritisben, mivel a nitrofurantoin nem ér el megfelelő koncentrációt a veseszövetben,
• Mellékhatások:
• Nitrofurantoin okozta tüdőbetegség (NILD):
• Típusok:
• Akut NILD: Túlérzékenységi reakció, amely általában körülbelül kilenc nappal az első expozíció után jelentkezik,
• Krónikus NILD: Sejtközvetített vagy toxikus reakció, amely általában a gyógyszer alkalmazásának megkezdése után 6 hónappal jelentkezik,
• Tünetek:
• Akut NILD: Láz, nehézlégzés, köhögés és kiütés
• Krónikus NILD: Fokozatosan jelentkezik köhögéssel és nehézlégzéssel, és maradandó tüdőfibrózishoz vezethet
• Diagnosztika:
• Jellegzetes klinikai és diagnosztikai jellemzők jelenléte nitrofurantoin expozícióval együtt
• Mellkasröntgen: Retikuláris árnyék, kétoldali alveoláris vagy intersticiális infiltráció, pleurális folyadékgyülem,
• PFT: Restriktív mintázat, DLCO ↓
• Eozinofília jelen lehet a plazmában vagy a bronchoalveoláris lavage mintában,
• Differenciáldiagnózisok: Szívelégtelenség, fertőzés és ARDS
• Kezelés: A nitrofurantoin szedésének abbahagyása
• Tüdőfibrózis,
• Hemolitikus anémia G6PD-hiányos betegeknél,
• GI-zavarok,
• Visszatérő perifériás neuropátia,
• Kontraindikációk:
• Gyermekek <1 hónapos korban,
• Szoptató nők,
• 38-42 hetes terhességben vagy szülés alatt lévő nők
• Hepatikus diszfunkció,
• Veseelégtelenség <60 ml/perc kreatinin-clearance mellett

Antimikobakteriális gyógyszerek

Rifamicinek

Áttekintés

• Példák:
• Orális vagy IV rifampin (rifampicin),
• Orális rifabutin,
• Orális rifaximin,
• Orális rifapentin,
• Hatásmechanizmus: Gátolja a bakteriális DNS-függő RNS-polimerázt → a transzkripció (mRNS-szintézis) megakadályozása → a bakteriális fehérjeszintézis gátlása → sejthalál (baktericid hatás),
• Eliminációs útvonal: Az epén keresztül,
• Klinikai felhasználás:
• Mikobaktériumok,
• Tuberkulózis (izoniaziddal, pirazinamiddal és etambutollal együtt),
• Lepra,
• A tuberkuloid forma hosszú távú kezelése: Dapszon és rifampin (a rifampin késlelteti a dapszonnal szembeni rezisztenciát),
• A lepromatózus forma hosszú távú kezelése: Dapszon, klofazimin és rifampin kombinációja,
• M. avium-intracellulare profilaxis és kezelés (rifabutin)
• Meningococcus profilaxis,
• Kemoprofilaxis a H. influenzae B-típussal fertőzött gyermekekkel kapcsolatba került személyek esetében,
• Rifaximin: Másodvonalbeli terápia hepatikus encephalopathia esetén
• Mellékhatások:
• A testnedvek (pl. vizelet, könny) ártalmatlan vörös-narancs elszíneződése,
• Influenzaszerű tünetek (láz, ízületi fájdalom; súlyos esetekben hemolitikus anémia, trombocitopénia és veseelégtelenség),
• Kisebb mértékű májkárosodás,
• Citokróm P450 indukció (CYP3A4, CYP2C9),
• Kisebb gyógyszerkölcsönhatásokat okoz,
• A rifabutint előnyben részesítik a HIV-fertőzött betegek mycobacterialis fertőzéseinek kezelésére, mivel a CYP indukciójának lehetősége kisebb, mint a rifampiné
• Az intermittáló terápia a veseelégtelenség fokozott kockázatával jár, ezért a rifamicineket naponta kell alkalmazni,
• Hamis pozitív vizelet-opiát-szűrés,
• Kontraindikációk:
• Szoptató nők,
• Terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha egyértelműen szükséges
• Óvatosan alkalmazható májműködési zavarban szenvedő betegeknél,
• A rezisztencia mechanizmusai:
• Az RNS polimeráz mutációk csökkentik a rifamicinek RNS polimerázhoz való affinitását,
• Monoterápiaként alkalmazva a rezisztencia gyorsan kialakul

Izoniazid (INH)

Áttekintés

• Hatásmechanizmus:
• Az izoniazid egy prodrug, amelyet a bakteriális kataláz-peroxidáz (amelyet a KatG kódol) alakít aktív metabolittá,
• Megakadályozza a sejtfal szintézisét a mikolsav szintézisének gátlásával
• Központi idegrendszeri penetráció: Változó,
• Metabolizáció: Elsődlegesen a májban,
• Az INH különböző metabolitokká alakul át (pl. acetilálás útján), amelyek közül néhány hepatotoxikus (pl. hidrazin, acetilhidrazin),
• Fő metabolikus enzim: N-acetiltranszferáz (NAT):Részt vesz a metabolitok képződésében és az azt követő semlegesítésben,
• A NAT acetilálódásának mértéke genetikailag meghatározott,
• Lassú acetilációval rendelkező egyének: Magasabb felezési idő a hepatikus NAT hiánya miatt → a gyógyszer okozta toxicitás fokozott kockázata,
• Gyors acetilációval rendelkező egyének: A hatóanyag alacsonyabb felezési ideje → nagyobb dózis beadása szükséges ugyanazon vérkoncentráció eléréséhez, mint a lassú acetilációval rendelkező egyéneknél,
• Gátolja a citokróm P450 izoformákat (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19 és CYP3A4),
• Eliminációs útvonal: Veseelimináció a hepatikus metabolizmust követően
• Klinikai felhasználás:
• TBC kezelése (rifampinnal, pirazinamiddal és etambutollal együtt),
• Az egyetlen olyan gyógyszer, amely monoprofilaxisként alkalmazható a tuberkulózis ellen,
• Mellékhatások:
• Hepatotoxicitás (gyógyszer okozta hepatitisz),
• Anion gap metabolikus acidózis
• Gyógyszer okozta lupus erythematosus,
• Nagy dózisú INH kiválthat benzodiazepin-refrakter görcsrohamokat,
• B6-vitamin-hiány: Az INH-t piridoxinnal együtt kell adni a B6-vitamin-hiány elkerülése érdekében,
• Perifériás neuropátia az S-adenozil-metionin felhalmozódása miatt
• Szideroblasztos anémia, aplasztikus anémia, trombocitopénia,
• Pellagra,
• Kontraindikációk:
• Terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha egyértelműen szükséges
• Óvatosan alkalmazható vese- és/vagy májműködési zavarban,
• A rezisztencia mechanizmusai: A KatG csökkenését okozó mutációk → csökkent kataláz-peroxidáz expresszió → kevesebb/nem biológiailag aktív INH.

A neurotoxicitás megelőzhető piridoxin (B6-vitamin) pótlásával.

Pirzinamid

Áttekintés

• Hatásmechanizmus:
• Nem teljesen érthető,
• Prodrug: Aktív pirazinsavvá alakul át,
• A leghatékonyabb savas pH-n (például savas fagolizoszómákban),
• Baktericid hatású,
• Központi idegrendszeri penetráció:: Csak akkor, ha az agyhártyák gyulladtak
• Eliminációs útvonal: A máj metabolizmusát követő renális elimináció,
• Klinikai felhasználás: M. tuberculosis
• Mellékhatások:
• Hiperurikémia,
• Hepatotoxicitás,
• Kontraindikációk:
• Terhes és szoptató nőknél csak akkor fontold meg az alkalmazást, ha az előnyök meghaladják a kockázatokat
• Májelégtelenség,
• Akut köszvény,
• A rezisztencia mechanizmusai: Az S1 riboszómális fehérjét kódoló RpsA gén mutációi.

Etambutol

Áttekintés

• Hatásmechanizmus: Gátolja az arabinozil-transzferázt → szénhidrát-polimerizáció ↓ → a mikobaktérium sejtfal-szintézisének megakadályozása (bakteriosztatikus hatás)
• Központi idegrendszeri penetráció:: Csak akkor, ha az agyhártyák gyulladtak
• Eliminációs útvonal: Elsősorban vese,
• Klinikai felhasználás:
• M. tuberculosis terápia (izoniaziddal, rifampinnal és pirazinamiddal együtt),
• M. avium-intracellulare terápiája,
• Azitromicinnel vagy klaritromicinnel együtt,
• Ciprofloxacin vagy rifabutin adható mellé,
• Mellékhatások:
• Opticus neuropathia csökkent látásélességgel és vörös-zöld színvaksággal, amely visszafordíthatatlan vakságot eredményezhet,
• Monoterápiás alkalmazás esetén gyorsan kialakul a rezisztencia,
• Hiperurikémia,
• Kontraindikációk:
• Ellenjavallt olyan betegeknél, akik nem képesek vizuális változásokról beszámolni,
• Ellenjavallt látóideggyulladásban,
• A következő populációkban csak akkor fontold meg az alkalmazást, ha az előnyök meghaladják a kockázatokat, mivel ezeknél a populációknál a biztonságosság nem bizonyított:
• 13 év alatti gyermekek ,
• Terhes nők,
• Szoptató nők,
• A rezisztencia mechanizmusai: Az arabinozil-transzferázt kódoló EmbCAB gén mutációi.

Dapszon

Áttekintés

• Hatásmechanizmus:
• A para-aminobenzoesav (PABA) kompetitív antagonistája a dihidropteroát-szintetáz számára → a dihidrofolsavszintézis gátlása,
• Bakteriosztatikus és gyengén baktericid hatású,
• Szerkezetileg különbözik a szulfonamidoktól, de hatásmechanizmusa hasonló,
• Eliminációs útvonal: Többnyire vese,
• Klinikai felhasználás:
• M. leprae: Lepromatózus és tuberkuloid lepra,
• P. jiroveci pneumonia,
• Profilaxis,
• Kezelés: TMP-vel kombinálva, a TMP/SMX alternatívájaként alkalmazzák,
• Dermatitis herpetiformis,
• A szulfadiazin és a pirimetamin kombinációjának alternatívája toxoplazmózis esetén,
• Pirimetaminnal kombinálva a klorokin-rezisztens malária alternatívájaként,
• Mellékhatások:
• Methemoglobinémia,
• G6PD-hiányos betegeknél hemolitikus anémiát vált ki,
• Agranulocitózis,
• GI zavarok,
• Perifériás neuropátia,
• Kontraindikációk:
• G6PD hiány,
• Terhes és szoptató nőknél csak akkor fontold meg az alkalmazást, ha az előnyök meghaladják a kockázatokat
• Óvatosan alkalmazható vese- és/vagy májműködési zavarban,
• A rezisztencia mechanizmusa: AS dihidropteroát-szintázt kódoló folP1 gén mutációi.