A diuretikumok a vizelet termelését fokozó gyógyszerek csoportja. Ezek a gyógyszerek a vese különböző anatómiai strukturáin hatnak, ahol változásokat idéznek elő a vizelet volumenében, összetételében, végső soron a plazma elektrolit egyensúlyában. Ezen hatások némelyike hasznos lehet olyan zavarok kezelésében, mint a hiperkalcémia, a hipokalcémia és a hiperaldoszteronizmus. A leggyakrabban kifejezett diuretikus hatású gyógyszerek a tiazidok, a kacsdiuretikumok és a kálium megtartó diuretikumok. Az ozmotikus diuretikumokat és a karboanhidráz gátlókat akut körülmények között alkalmazzák az intrakraniális és/vagy intraokuláris nyomás csökkentésére (pl. agyi ödéma, akut glaukóma). A diuretikumok többségének legkomolyabb mellékhatásai közé tartozik a volumen hiány és a plazma elektrolitszintjének (különösen a nátrium és a kálium) túlzott változása, ami növeli az aritmiák kockázatát.

Áttekintés

A vér sav-bázis egyensúlyának változásai

Alkalózis

• Szerek: Kacsdiuretikumok és tiazidok,
• Mechanizmus:
• Diurézis → folyadék kontrakció (volumen veszteség) → RAAS ↑ → ATII ↑ → Na⁺/H⁺ cseremechanizmus a proximális kanyarulatos csatornában ↑ → HCO^-₃ reabszorpció (kontrakciós alkalózis),
• K⁺ kiválasztás → hipokalémia, amely a következő hatásokat eredményezi:
• A H⁺ szekréció indukciója (a K⁺ szekréció helyett) a Na⁺ reabszorpcióért cserébe a gyűjtőcsatornában → HCO^-₃ reabszorpció ↑ → alkalózis paradox aciduriával,
• H⁺/K⁺-ATPázok indukciója a sejtekben a plazma K⁺ csökkenésének ellensúlyozása érdekében → a K⁺ kiáramlik a sejtekből H⁺-ért cserébe → plazma H⁺ ↓ → metabolikus alkalózis.

Acidózis

• Szerek: Karboanhidráz gátlók és kálium megtartó diuretikumok,
• Mechanizmus:
• Karboanhidráz inhibitorok: csökkent HCO^-₃-visszaszívódás révén,
• Kálium-megtartó diurteikumok:
• Hiperkalémia → K⁺ beáramlás a sejtekbe H⁺-ért cserébe H⁺/K⁺-pumpán keresztül → acidózis,
• Az aldoszteron gátlók specifikusan gátolják a vese K⁺ és H⁺ szekrécióját.

Tiazid diuretikumok

Hatóanyagok

• Hidroklorotiazid (HCTZ),
• Klórtalidon,
• Klórtiazid,
• Metolazon.

Hatásmechanizmus

• Na⁺-Cl^- kotranszporterek (ezek általában visszaszívják a Na⁺-t és a Cl^--t) gátlása a disztális kanyarulatos tubulusokban → Na⁺ (szalurézis) és Cl^- kiválasztás ↑ → a nefron hígító kapacitása ↓ illetve a K⁺ kiválasztás (kaliurézis) ↑ és Ca²⁺ kiválasztás ↓ → diurézis,
• A Ca²⁺ fokozott reabszorpciója: A csökkent intracelluláris Na⁺ szint növeli a bazolaterális Na⁺/Ca²⁺-pumpa aktivitását a disztális kanyarulatos csatornák sejtjeiben. A Na⁺ a sejtbe szállítódik, és a Ca²⁺ kiáramlik a sejtből → intracelluláris Ca²⁺ koncentráció ↓ → Ca²⁺ reabszorpció ↑
• A simaizomsejtek hiperpolarizációja → vazodilatáció,
• A hasnyálmirigy béta sejtjeinek hiperpolarizációja → csökkent inzulin felszabadulás,
• Alkalózis (ld. fentebb).

Mellékhatások

• Hipokalémia és metabolikus alkalóziss,
• Hiponatrémia,
• Hipomagnezémia,
• Hiperkalcémia: Előnyös oszteoporózisban,
• Hiperglikémia: Kerülendők diabetes mellitusban,
• Hiperlipidémia (koleszterin ↑, trigliceridek ↑): Kerülendők hiperkoleszterinémiában és metabolikus szindrómában,
• Hiperurikémia: Oka nem teljesen tisztázott,
• Allergiás reakciók (szulfonamid túlérzékenység).

A hipokalémia elkerülése érdekében a tiazid diuretikumok kombinálhatók kálium megtartó diuretikumokkal.

Indikációk

• Hipertenzió,
• Krónikus ödéma másodlagosan szívelégtelenség, cirrózis vagy veseelégtelenség miatt,
• A kalcium vesekövek, idiopátiás hiperkalciuria megelőzése,
• Oszteoporózis,
• Nefrogén diabetes mellitus: Paradox módon a tiazid diuretikumok képesek csökkenteni a vizelet mennyiségét diabetes insipidusban. A hatásmechanizmus még nem teljesen ismert,
• Szekvenciális nefron blokád.

Kontraindikációk

• Túlérzékenység (beleértve a szulfonamid gyógyszerekkel szembeni túlérzékenységet),
• Anuria,
• Súlyos hipokalémia.

A tiazidokat óvatosan kell alkalmazni diabetes mellitusban és prediabéteszben, mert megváltoztathatják a plazma glükóz koncentrációt (pl. hiperglikémia).

Interakciók

• Glükokortikoidok: Fokozott hipokalémia,
• Karbamazepin: Fokozott hiponatrémia,
• Lítium: Fokozott hiponatrémia,
• ACE-gátlók: Hipotenzió (különösen az első dózist követően),
• Propranolol: Fokozott hiperlipidémia és hiperglikémia,
• NSAID-ok: Csökkent vizelethajtó hatás,
• Fokozza a digitáliszok, a metotrexát és a lítium hatását.

Kacsdiuretikumok

Hatóanyagok

• Szulfonamidok: Furoszemid, torszemid, bumetanid,
• Egyéb: Etakrinsav.

Hatásmechanizmus

• A Na⁺-K⁺-2Cl^--kotranszport blokádja a Henle kacs felszálló, vastag szegmensén,
• Csökkenő koncentráció grádiens a (általában hipertóniás) vesemedulla és a kéreg között → a vizelet nem koncentrálódik tovább → diurézis ↑
• Ca²⁺ és Mg²⁺ reabszorpciója ↓
• Fokozott PGE felszabadulás (az NSAID-ok gátolhatják),
• Vas afferensek dilatációja → diurézis,
• Általános venodilatáció (vénás pangás) → preload ↓
• Alkalózis (ld. fentebb).

Mellékhatások

• Metabolikus státusz:
• Hipokalémia, hipomagnezémia, hipokalcémia, hipoklorémia, hiponatrémia (mérsékelt),
• Metabolikus alkalózis,
• Hiperurikémia/köszvény: A húgysav fokozott visszatartása és a kiszáradás a köszvényes rohamok nagyobb kockázatához vezet,
• Hiperglikémia: A kacsdiuretikumok csökkentik a glükóz toleranciát, ami növeli a vércukorszintet,
• Ototoxicitás (potenciálisan maradandó halláskárosodás): A Na⁺-K⁺-2Cl^--kotranszporterek a belső fül stria vascularisában is megtalálhatók. A halláskárosodás kockázata különösen nagy a kacsdiuretikumok nagy adagja esetén, vese elégtelenségben (gyógyszer felhalmozódás veszélye), vagy ha a betegek további ototoxikus gyógyszereket (pl. aminoglikozid antibiotikumokat) szednek. Az etakrinsav esetében különösen magas az ototoxicitás kockázata,
• Dehidráció/hipovolémia,
• Szulfonamid túlérzékenység (kivéve az etakrinsavat, amely szulfonamidokra allergiás betegeknél diurézishez alkalmazható) → kiütés, interstitialis nephritis.

Indikációk

• Hipertenzió,
• Ödéma:
• Szív (akut és pangásos szívelégtelenség, perifériás ödéma, tüdőödéma),
• Vese (nefrózis szindróma),
• Máj (májcirrózis),
• Veseelégtelenség (akut és krónikus),
• Hiperkalcémia,
• Forszírozott diurézis:
• Definíció: Masszív diurézis a toxikus anyagok forszírozott eliminációjához,
• Megvalósítás: Nagy mennyiségű folyadék IV beadása kacsdiuretikumokkal kombinálva,
• Javallatok: Hiperkalcémiás krízis, súlyos hiperkalémia, rabdomiolózis, mérgezés (pl. lítium),
• Szekvenciális nefron blokád:
• A diuretikum rezisztencia áttörésére szolgál: Az oka a nem hatékony diurézisnek nagy dózisú kacsdiuretikumok esetén vagy vese elégtelenség (csökkent számú működő nefron) vagy a disztális kanyarulatos csatornában megnövekedett nátrium-reabszorpció a nátrium-veszteség kompenzálása miatt. Ez a második jelenség elsősorban kacsdiuretikumos monoterápia esetében figyelhető meg,
• Módszer: Kacsdiuretikumok és tiazidok kombinációja → diuretikus hatás helyreállítása.

Kálium megtartó diuretikumok

Hatóanyagok

• Aldoszteron receptor antagonisták: Spironolakton, eplerenon,
• Epiteliális Na⁺-csatorna blokkolók: Triamterén, amilorid.

Hatásmechanizmus

• Aldoszteron receptor antagonisták:
• Kompetitíven kötődik a disztális kanyarulatos csatornák és gyűjtőcsatornák aldoszteron-receptoraihoz → az aldoszteron hatás gátlása → csökkent Na⁺ reabszorpció és K⁺ kiválasztás → diurézis,
• Az aldoszteron egy mineralokortikoid hormon, amely elősegíti a Na⁺-csatornák és a Na⁺/K⁺-ATPázok szintézisét, illetve beépülését a tubulusokba és a csatornák falába. Ez a folyamat általában a nátrium fokozott felszívódásához és a kálium fokozott kiválasztódásához vezet. E csatornák szintézisének és beépítésének blokkolása több órát igénylő genomiális hatás, ezért az aldoszteron-receptor antagonisták csak a beadást követő 24–48 órában fejtik ki hatásukat,
• Csökkent H⁺ kiválasztás → acidózis,
• A kialakuló hiperkalémia az összes sejtben indukálja a H⁺/K⁺-ATPázokat, hogy ellensúlyozza a plazma K⁺-szint növekedését → K⁺ a sejtekbe jut protonkicserélődéssel → acidózis ↑
• A spironolakton (nem specifikusan) hat a nemi hormon receptorokra is,
• Az eplerenon receptor-specifikusabb, mint a spironolakton, ezért nem okoz endokrin mellékhatásokat,
• Epiteliális Na⁺-csatorna blokkolók: Az epiteliális nátriumcsatornák (ENaC) közvetlen gátlása a disztális kanyarulatos csatornákban és a gyűjtőcsatornában → csökkent Na⁺ reabszorpció és csökkent K⁺ szekréció → diurézis.

Mellékhatások

• Általános hatások:
• Anyagcsere és elektrolit zavarok, úgy mint hiperkalémia, hiponatrémia és metabolikus acidózis, amelyek aritmiákhoz vezethetnek,
• Emésztőrendszeri zavarok (hányinger, hányás, hasmenés),
• Spironalakton specifikus mellékhatások: Endokrin hatások,
• Férfiak: Antiandrogén hatások (pl. gynecomastia, merevedési zavarok),
• Nők: Amenorrea.

Indikációk

• Hipertenzió (különösen, ha hipokalémia is jelen van),
• Pangásos szívelégtelenség, nefrózis szindróma vagy májcirrózis miatti ascites/ödéma (elsősorban spironolakton),
• Hiperaldoszteronizmus: Ennek kezelésére jelenleg csak a spironolaktont engedélyezték,
• Nephrogén diabetes insipidus (amilorid),
• Hipokalémia,
• Hiperandrogén állapotok, pl. policisztás ovárium szindróma (spironolakton).

Kontraindikációk

Általános

• Anuria és/vagy veseelégtelenség,
• Meglévő hiperkalémia,
• Addison-kór,
• Kombináció más kálium-megtartó diuretikumokkal vagy kálium-kiegészítőkkel.

Specifikus

• Spironalakton:
• GFR <30 ml/perc,
• Kreatinin ≥2,5 mg/dl (férfiak) vagy ≥2 mg/dl (nők),
• Eplerenon:
• Erős CYP3A4 inhibitorok egyidejű alkalmazása, mivel az eplerenont a CYP3A4 enzim metabolizálja; a CYP3A4-et indukáló vagy gátló anyagok (pl. itrakonazol, ketokonazol) növelhetik a mellékhatások vagy kölcsönhatások kockázatát.
• Hipertenzióval egyidejűleg fennálló diabetes mellitusban és mikroalbuminuriában vagy vese elégtelenségben (plazma kreatinin >2,0 mg/dl (férfiak) vagy >1,8 mg/dl (nők); vagy kreatinin clearance <50 ml/min),
• Kreatinin clearance <30 ml/min,
• Amilorid:
• Diabéteszes nefropátia.

Ozmotikus diuretikumok

Hatóanyagok

• Mannitol,
• Urea: Az urea (karbamid) nem gyakran használt diuretikum, csak speciális állapotokban alkalmazzák (pl. nem megfelelő antidiurezis szindróma [SIAD]).

Hatásmechanizmus

• Ozmolaritást növelnek:
• Plazma: A víz az intravaszkuláris tér felé áramlik → víz megkötése ↑ → intrakraniális és intraokuláris nyomás ↓
• Glomeruláris filtráció: tubuláris folyadék ozmolaritás ↑ → víz megkötése ↑ → vizelet produkció ↑
• Nincs nátriurézis (saluresis), ezért az ozmotikus diuretikumok nem alkalmazhatók az ödémák saluretikus kezelésére.

Mellékhatások

• Dehidráció,
• Kezdetben volumen terhelés,
• Metabolikus és elektrolit zavarok:
• Effektív glomeruláris filtráció → hipernatrémia,
• Ineffektív glomeruláris filtráció vagy nagyon nagy dózisok alkalmazása → plazma ozmolaritás ↑ → extracelluláris folyadék térfogat ↑ → tüdőödéma, káliumszint fluktuáció, hipo- vagy hipernatrémia és/vagy metabolikus acidózis,

Indikációk

• Emelkedett ICP (pl. agyödéma),
• Akut glaukóma,
• Az akut vesekárosodás megelőzése oliguria esetén: Ha az anuria már kialakult, a glomeruláris filtráció (az ozmotikus diuretikus hatás előfeltétele) ineffektív,
• Bizonyos anyagok (pl. gyógyszerek, toxinok) kiválasztásának forszírozása.

Kontraindikációk

• Anuria: Ineffektív filtráció és/vagy anuria esetén az ozmotikus diuretikumok súlyos volumen terheléshez vezethetnek, ezt követő tüdőödémával,
• Progresszív szívelégtelenség: Az ozmotikus diuretikumok kezdetben növelik a keringő vér térfogatát,
• Súlyos tüdőödéma,
• Súlyos kiszáradás: Bár az extracelluláris folyadék térfogata nő, az intracelluláris térfogat csökken.

Karboanhidráz gátlók

Hatóanyagok

• Acetazolamid

Hatásmechanizmus

• A szénsav-anhidráz gátlása a következő szervekben:
• Vese (a proximális tubulusokban): H reabszorpció és Na⁺/H⁺ cseremechanizmus gátlása ↑ → NaHCO₃ diurézis és HCO^-₃ elimináció ↑
• Szem: Humor aquosus produkció ↓
• Agy: Liquor produkció ↓
• Sav-bázis hatások: Alkalizálja a vizeletet és csökkenti a vér pH-ját.

Mellékhatások

• Hiperammonémia paresztéziákkal; Ez hányingerhez, hiperventilációhoz, megváltozott mentális állapothoz és rohamokhoz is vezethet,
• Proximális tubuláris acidózis → hiperklorémiás metabolikus acidózis,
• Hipokalémia,
• Szulfonamid túlérzékenység,
• Kalcium-foszfát kő képződés (az alkalikus vizelet elősegíti a kicsapódást),
• Neuropátia.

Indikációk

• Akut glaukóma,
• Idiopátiás intrakraniális hipertenzió,
• Magaslati betegség,
• Metabolikus alkalózis,
• A cisztin vesekövek megelőzése (a cisztin vesekövek savas vizeletben képződnek, ezért a vizelet alkalizálása megakadályozza azok kialakulását).

Kontraindikációk

• Hiponatrémia, hipokalémia,
• Hiperklorémiás metabolikus acidózis,
• Adrenokortikális elégtelenség,
• Súlyos veseelégtelenség,
• Májbetegség vagy májelégtelenség: A karboanhidráz inhibitorok csökkentik a vese ammónia clearance-ét. Van néhány bizonyíték arra, hogy az acetazolamid májkárosodáshoz vezethet,
• Hosszú távú alkalmazás glaukómában.