Biokémiai szabályozás

Az oxidatív foszforiláció egy olyan metabolikus út, amelyen keresztül a sejtek felszabadítják a szénhidrátokban, zsírokban és fehérjékben tárolt energiát, és így adenozin-trifoszfátot (ATP) termelnek, amely az intracelluláris reakciók fő energiaforrása. A folyamat a mitokondriumban zajlik, és magában foglalja az oxidáció-redukció reakcióit és az elektrokémiai grádiens létrehozását az elektron transzport lánc által. Az elektron transzport lánc (mitokondriális légzési lánc) a belső mitokondriális membránban zajlik, és négy elektronhordozó-komplexből áll (I–IV komplexek), amelyek elektronokat mozgatnak a nikotinamid-adenin-dinukleotidtól (NADH) és a flavin-adenin-dinukleotidtól (FADH₂) az oxigénhez, vizet termelve. Az elektronhordozó komplexek nemcsak elektronokat visznek át, hanem protonokat is kipumpálnak a mitokondriális mátrixból a mitokondriális intermembrán térbe, ezáltal létrehozva egy elektrokémiai grádienst. Ezeknek a protonoknak az ATP-szintetázon (komplex V.) keresztül történő visszatérése a mitokondriális mátrixba az adenozin-difoszfát (ADP) foszforilációját eredményezi ATP-be. A szétkapcsoló szerek, mint például az aszpirin és a 2,4-dinitrofenol, elválasztják az elektron transzportláncot az ATP szintézistől azáltal, hogy csökkentik az elektrokémiai gradienst a mitokondriális membránon. Az oligomicin gátolja az ATP szintézist azáltal, hogy blokkolja a proton refluxot az ATP-szintetázon keresztül. Hosszan tartó hipoxiás állapotokban (pl. szív iszkémia) az elektron transzport lánc leáll, az ATP már nem termelődik, és a sejtek elpusztulhatnak.

Áttekintés

Az ATP szintézis forrásai

1. táblázat: Az ATP-szintézis forrásai és azok kalóriaértéke.
Forrás	Lebontás	Tárolási forma	Karakterisztika	Kalória érték (kcal/g)
Glükóz	Glikolízis útján,	Intracelluláris glikogénként tárolva (glikogenolízissel szabadul fel),	Rövid távú energiatározó,	4 kcal/g,
Proteinek	A glükóz-alanin cikluson keresztül, A májban glükózzá alakul át (glükoneogenezis),	Leginkább a vázizmokban tárolódik,	Fontos az izomtömeg, a sebgyógyulás és az intravaszkuláris onkotikus nyomás fenntartása szempontjából, Katabolikus állapotokban (pl. éhezés, kahexia) pótlás szükséges: Napi fehérjeszükséglet: 0,8–1,0 g/kg/nap, Nonprotein kalória: A 150:1 nitrogén arány megakadályozza a fehérje katabolizmusát az energiatermelés érdekében,	4 kcal/g,
Zsírok	β-oxidáción keresztül,	Intracelluláris trigliceridként az izomsejtekben és a zsírszövetben,		9 kcal/g,
Ketontestek	Ketogenolízisen keresztül,	Általában nem tárolódik, Kis mennyiségben folyamatosan termeli a máj,	Fő energiaforrás, ha a glükóz nem áll rendelkezésre (pl. éhezés, diabéteszes ketoacidózis),	∼4 kcal/g.

Az ATP szintézis útjai

Az ATP tárolása nagyon korlátozott és állandó reprodukciót igényel. Az ATP szintézis mechanizmusa az energiaigénytől és az oxigénellátástól függ.

2. táblázat: ATP szintézis.
A metabolizmus típusa	Az aktivitás típusa	Út
Aerob metabolizmus	Laza, nem megerőltető testmozgás (pl. séta),	Fő források: Glükóz (glikolízissel), Zsírsavak (β-oxidáció útján), Citromsav ciklus és oxidatív foszforiláció az elektron transzport láncon keresztül, O₂-t igényel, CO₂-t és vizet termel,
Anaerob metabolizmus	Tartósan erőkifejtés,	Anaerob glikolízis: Glükóz → piruvát → tejsav + 2 ATP, Laktátsav ciklus: A laktátot nem képesek metabolizálni az izomsejtek, A laktát a májba szállítódik → az LDH a laktátot piruváttá alakítja → a piruvát glükózzá alakul → a glükóz az izomsejtekbe szállítódik, Oxigénhiányos állapotokban zajlik, Vázizomban, agyban, vörösvértestekben, fehérvérsejtekben, vese medullában, lencsében, herékben és szaruhártyában,
Anaerob metabolizmus	Hirtelen, rövid és gyors mozdulatok,	Az ATP azonnali újraszintézise az ADP-ből (nagyon korlátozott), Kreatin-kináz, Adenilát-kináz reakció, Oxigénhiányos állapotokban zajlik,
Protein metabolizmus	Katabolikus állapotokban (pl. éhezés),	Glükóz-alanin ciklus: A proteinek glükoneogenezissel alakulnak át glükózzá a májban, Protein degradáció → a piruvát alaninná történő transzaminálása alanin transzaminázzal (ALT) az izomsejtekben → a májba szállított alanin → az ALT által piruváttá transzaminált alanin → a glükoneogenezis átalakítja a piruvátot glükózzá.

Az oxidatív foszforiláció és az elektron transzport lánc áttekintése

3. táblázat: Oxidatív foszforiláció és elektron transzport lánc.
	Elektron transzport lánc	Oxidatív foszforiláció
Definíció	Elektron transzport lánc, amely négy membránhoz kötött fehérjekomplexből áll (komplex I–IV), amelyek katalizálják az ATP-szintézis redoxi reakcióit,	Elektrokémiai protongrádiens a belső mitokondriális membrán felett, amely biztosítja az oxidatív foszforilációt,
Funkció	Az elektron transzport lánc és az ATP-szintézis összekapcsolásának folyamata, amelyet az ATP-szintetáz (komplex V.) katalizál,	ATP produkció, amely energiát biztosít az intracelluláris reakciókhoz,
Előállított ATP	Egy glükózmolekula 32 nettó ATP-t eredményez (aerob metabolizmus) a malát-aszpartát transzfer révén, amely főleg a szív és a máj szöveteiben található meg, Egy glükózmolekula 30 nettó ATP-t eredményez (aerob anyagcsere) a glicerin-3-foszfát transzfer révén, amely főleg az izomszövetben található meg.

A foszfagén rendszer

Nagy energiájú foszfátvegyületek csoportja, amelyek lehetővé teszik az izomsejtek számára a energiájú foszfát vegyületek foszfokreatin formájában történő tárolását. Azonnali, de korlátozott mennyiségű energiát biztosít az izomszövet számára rövid ideig tartó erőkifejtéskor.

Az ATP izomsejtekben történő tárolása nagyon korlátozott,
Foszfagének (pl. foszfokreatin):

Nagy energiájú foszfáttartalommal rendelkező vegyületek,
Foszfátkészletet biztosít az ATP gyors regenerálódásához rövid, magas energiaigényű időszakokban,

Foszfagén rendszer: Foszfagének felhasználásával azonnali, de korlátozott mennyiségű ATP szintetizálható a hirtelen és rövid ideig tartó erőkifejtéskor (pl. sprint indítása, erőemelés),

Kreatin-kináz reakció,
Adenilát-kináz reakció.

4. táblázat: Foszfagén reakciók.
	Adenilát-kináz reakció	Kreatin-kináz reakció
Enzim lokalizáció	Mitokondriális intramembrán tér,	Vázizom, szívizom és agy,
Foszfáttranszfer	A foszfát reziduumokat egy ADP-ből a másikba továbbítja → ATP produkció,	ADP + ADP ⇄ ATP + AMP.

Az ATP és a foszfokreatin egyaránt fontos rövid távú energiaraktár az izomsejtekben.

Elektron transzport lánc és ATP-szintézis

Elektron donorok:

A glikolízisből származó NADH a mitokondriális mátrixba kerül a malát-aszpartát vagy a glicerin-3-foszfát transzfer segítségével; a NADH a citromsav ciklus és a piruvát dekarboxiláció során keletkezik (mindkettő a mitokondriális mátrixban zajlik le),
A FADH₂-t a szukcinát-dehidrogenáz állítja elő a citromsav ciklusban; a FADH₂ elektronjai közvetlenül a komplex II-be kerülnek, mivel a szukcinát-dehidrogenáz a citromsav ciklus és a komplex II. része,

Fehérjekomplexek: A belső mitokondriális membránban helyezkednek el,

A NADH és a FADH₂ elektronjai redoxireakciók útján mozognak az elektron transzport lánc specifikus komplexei mentén, amíg el nem jutnak az oxigénig,
A NADH az komplex I-ben, míg a FADH a komplex II-ben lép be az transzport láncolatba → a NADH elősegíti több proton átjutását az elektron láncon, és több ATP-t termel, mint a FADH₂.

5. tálázat: Az elektron transzport lánc és az oxidatív foszforiláció fehérjekomplexei.
	Reakciók		Egyenlet
Elektron transzport lánc	Komplex I. (NADH dehidrogenáz)	Két protont (H⁺) és két elektront (e^-) visz át a koenzim Q-nak, 4 protont pumpál az intermembrán térbe,	NADH → NAD⁺ + H⁺ + 2 e^-
	Komplex II. (szukcinát-dehidrogenázt tartalmaz)	Két protont (H⁺) és két elektront (e^-) visz át a koenzim Q-nak, Nem pumpál protonokat az intermembrán térbe,	FAD₂ → FAD⁺ + 2H⁺ + 2 e^-
	Komplex III. (koenzim Q-citokróm c reduktáz)	Két elektront (e^-) visz át a koenzim Q-tól két citokróm c molekulához, 4 protont pumpál az intermembrán térbe,	Redukált koenzim-Q (QH₂) + 2H⁺ + 2 oxidált citokróm c → oxidált koenzim Q + 4H⁺ + 2 redukált ciokróm c,
	Komplex IV. (citokróm c-oxidáz)	Az oxigént (O₂) vízzé (H₂O) redukálja a citokróm a/a3 (Cu/hem fehérje) útján, 2 protont pumpál az intermembrán térbe, Az elektronok átvitele biztosítja a protonok transzportját a belső mitokondriális membránon át az intermembrán térbe → elektrokémiai grádiens a belső mitokondriális membránon keresztül → stimulálja az ATP szintetázt, 4 H⁺ reflux a mitokondriális mátrixba ATP-szintetázon (komplex V.) keresztül → 1 adenozin-difoszfát (ADP) foszforilezése → 1 adenozin-trifoszfát (ATP),	2 redukált citokróm c + ¹/₂O₂ + 4H⁺ → 2 oxidált citokróm c + H₂O + 2H⁺
Oxidatív foszforiláció	Komplex V. (ATP-szintetáz)	Protoncsatornaként működik → a protonok áramlása lehetővé teszi ATP szintézist, 4 protononként egy ATP jön létre,	ADP + Pi → ATP, Produkció: 1 NADH → 10 H⁺ → 2,5 ATP szállítása, 1 FADH2 → 6 H⁺ → 1,5 ATP szállítása.

Klinikai szignifikancia

Szétkapcsoló szerek: Az elektron transzport és az ATP-szintetáz disszociációja,

A mitokondriális membrán fokozott permeabilitása → csökkent protongrádiens és megnövekedett oxigénfogyasztás → folytatódik az elektron transzfer, de az ATP szintézis leáll → hőtermelés,

Aszpirin (nagy adagokban; túladagolás után általában láz alakul ki),
2,4-dinitrofenol,
Termogenin (barna zsírban, amely több mitokondriumot tartalmaz, mint a fehér zsír): Egy protoncsatorna, amely fiziológiásan szétválasztja az elektrontranszportot és az ATP-szintézist a hőtermelésért,

A légzési lánc inhibitorai:

Elektron transzport inhibitorok:

Mérgek, amelyek megzavarják az oxidatív foszforilációt:

Rotenon: Gátolja az komplex I-et,
Antimicin: Gátolja a komplex III-mat,
Cianid, szén-monoxid, azidok: Gátolják a komplex IV-et,

ATP-szintáz inhibitorok: Blokkolják az ATP-szintézist az elektrontranszfer leállításával a megnövekedett protongrádiensen keresztül (pl. oligomicin),

Hosszan tartó szöveti hipoxia (pl. miokardiális infarktusban): Nincs O₂ molekula, hogy átvegye a NADH és FADH₂ elektronjait → az elektron transzport megszakadása → csökkent ATP-termelés → sejt sérülés és sejthalál.