A sejtek adaptációja a sejtek azon képessége, hogy reagáljanak a külső ingerekre és a kedvezőtlen környezeti változásokra. Ilyen adaptációk közé tartozik a hipertrófia (az egyes sejtek megnagyobbodása), a hiperplázia (a sejtek számának növekedése), az atrófia (a méret és a sejtek számának csökkenése), a metaplázia (az egyik hámtípusból egy másikba történő átalakulás) és a diszplázia (a sejtek rendellenes növekedése). A szövetek a szövetet alkotó sejtek szaporodási jellemzőitől függően különbözőképpen alkalmazkodnak. Például az olyan labilis szövetek, mint a bőr, gyorsan szaporodó sejtekből állnak, és ezért sérülés után is képesek regenerálódni, míg az olyan állandó szövetek, mint az ideg- és szívszövetek nem képesek regenerálódni sérülés után. Ha a sejtek nem képesek alkalmazkodni a kedvezőtlen környezeti változásokhoz, a sejthalál fiziológiásan apoptózis, patológiailag pedig nekrózis formájában következik be.

Sejt adaptáció

Definíció

A sejtek által fiziológiai (pl. megnövekedett izomtömeg edzés után, a hámsejtek számának növekedése terhesség alatt) vagy patológiás (pl. Barett-nyelőcső a krónikus gyomorsav-expozíció miatt) ingerekre adott válaszként tapasztalt változások,
Ezek a változások általában megkönnyítik a sejtek számára a kedvezőtlen környezet elviselését,
A tartós stressz sejtkárosodáshoz vezethet (pl. a bal kamra kritikus hipertrófiája → miofibrillumok károsodása → szívelégtelenség).

1. táblázat: A sejtadaptáció típusai.
	Definíció	Formák és példák
Atrófia	Hipotrófia (egyszerű atrófia): A fehérjeszintézis és a sejttartalom (pl. organellumok, citoszkeleton) csökkenése által okozott szöveti degeneráció, Számszerű atrófia: A sejtek számának csökkenése (pl. apoptózis miatt), A citoszkeletont alkotó fehérjék lebontása az ubikvitin-proteaszóma útvonalon keresztül történik, Az elektronmikroszkóp autofágoszómák jelenlétét mutatja,	Involúció: A szervek átmenetileg megnagyobbodnak, majd atrófiás folyamatok révén lebomlanak (pl. tímusz, emlő), Szenilis atrófia: A sejtek élettani öregedése, amely minden szervet érint, Beleértve a lipofuszcin depozitokat is, Lipidpolimerekből és foszfolipid-fehérje komplexekből áll, Sárgásbarna, szemcsés pigmentek, amelyek olyan szervekben találhatók, mint a szív, a tüdő, a vastagbél, a vese, a máj és a szem, Normális elhasználódás okozza, A szubcelluláris membránok többszörösen telítetlen lipidjeinek peroxidációja során keletkezik, Patológiás atrófia: Generalizált atrófia: Katabolizmus, alultápláltság, tumoros anorexia-kachexia szindróma, Lokalizált atrófia: Inaktivitás, nyomás okozta atrófia, hormonális stimuláció elvesztése (pl. csontritkulás), iszkémia (oxigén/szubsztráthiány), krónikus gyulladás, Neurogén atrófia: Izomsorvadás a neuromuszkuláris transzmisszió degenerációjával,
Disztrófia	Szövet vagy szerv degenerációja (pl. alultápláltság vagy örökletes betegség miatt),	Lipodisztrófia, Leukodisztrófia, Oszteodisztrófa, Kondrodisztrófia, Miotonikus disztrófia, Duchenne-izomdisztrófia, Becker-izomdisztrófia,
Hipertrófia	A szövetek méretének növekedése a sejtek megnagyobbodása miatt (a szervsejtek és a strukturális fehérjék növekedése miatt),	Fiziológiás hipertrófia: Megnövekedett izomtömeg sportolás révén, Méhmegnagyobbodás a hormonális változások miatt, Patológiás hipertrófia: Hipertrófiás kardiomiopátia az artériás hipertenzió következtében,
Hiperplázia	Irányított proliferáció az őssejtek és differenciált sejtek megnövekedett szaporodási rátája formájában → sejtszám ↑ → szöveti tömeg ↑	Fiziológiás hiperplázia: Az endometrium ösztrogén stimulációja a menstruációs ciklus alatt, Reaktív csontvelő hiperplázia hemolitikus anémiában, Patológiás hiperplázia: A túlzott ösztrogénstimuláció miatti endometrium-hyperplázia, Androgén és ösztrogén stimuláció által okozott benignus prosztata hiperplázia,
Anaplázia	Az érett sejtek differenciálódásának elvesztése (már nem rendelkeznek az érett sejtek morfológiai jellemzőivel),	Malignus transzformáció,
Metaplázia	A krónikus stresszre adott válaszként az őssejtek átprogramozódnak egy másik típusú hámmá (pl. laphám metaplázia), amely jobban elviseli a kedvezőtlen környezetet, Teljesen visszafejlődhet, vagy tartósan fennálló inzultushoz és rosszindulatú átalakuláshoz vezethet (diszplázia; prekarcinómiának tekinthető),	Fiziológiai metaplázia (pl. méhnyak-ektópia), Patológiás metaplázia: A gyomorsavnak való krónikus kitettség miatt kialakuló bélmetaplázia (Barrett-metaplázia), amely a nyelőcső adenokarcinómává alakulhat, A-hipovitaminózis okozta metaplázia, A szaruhártya laphámsejtjeinek metapláziája → bitot foltok, A húgyhólyag keratinizáló laphám metapláziája → gyöngyházfényű plakkok, A hörgők pikkelyes metapláziája a dohányzás miatt → a csillós pszeudosztratifikált hengerhám cseréje rétegzett pikkelyes hámmal, A hólyag laphám metapláziája Schistosoma-fertőzés, vizeletkő vagy bennlévő katéterek miatt, Myositis ossificans,
Diszplázia	Nem tekinthető valódi adaptív válasznak, A hám rendellenes növekedése, amelyet számos sejtes elváltozás jellemez: Rendellenesen gyakori mitotikus osztódás, Pleomorfizmus, Megnövekedett mag-citoplazma arány, Összecsomósodott kromatin, Ha a kiváltó okot enyhítik, a hám teljes vastagságát nem érintő enyhe vagy közepesen súlyos diszplázia visszafejlődhet, A súlyos diszplázia gyakran irreverzibilissé válik, és carcinoma in situ alakul ki,	Kongenitális diszplázia, Szerzett diszplázia (általában a tartós metapláziára vagy patológiás hiperpláziára adott válaszként),
Proliferáció	Gyors osztódás és a sejtek számának növekedése,	Labilis szövet: Rövid életű, gyorsan osztódó sejtek, folyamatos sejtosztódással vagy sejtmegújulással, Elsősorban őssejtek szaporodásával jönnek létre (pl. a gyomor-bélrendszer és a légutak nyálkahártyája, bőr, vérképzőszövet), Állandó szövetek: Olyan sejtek, amelyek egész életük során alig vagy egyáltalán nem szaporodnak (pl. szívizom, idegsejtek); a károsodást követően a kiindulási szövet szinte egyáltalán nem gyógyul, hanem hegesedik, főként csökkent szövetminőséggel, Stabil szövet: Bővíthető szövetek (pl. exokrin és endokrin mirigyek, kötőszövet, máj- és veseparenchima, csontok),
Regeneráció	Teljes regenerálódás: A szövetveszteség mind funkcionálisan, mind szerkezetileg homogén módon pótlódik,	Teljes gyógyulás (sejtszintű adaptáció) vagy gyógyulás: Csak labilis és minimálisan sérült stabil szövetek esetében lehetséges (pl. bőr regenerációja hegesedés nélkül, májszövet regenerációja rezekció után),
Regeneráció	Inkomplett regeneráció: A szövetveszteséget rosszabb minőségű szövet helyettesíti,	Inkomplett helyreállítás (sejtszintű adaptáció) vagy reparáció: Állandó és stabil szövetekben fordul elő kifejezett károsodással (pl. a bőr gyógyulása hegképződéssel).

Sejt sérülések

Fázisok

Korai stádium: Reverzibilis sejtduzzanat jellemzi (pl. hidropikus degeneráció),

A szöveti hipoxia csökkent ATP-termeléshez vezet:

A Na⁺/K⁺-ATPáz csökkent működése → Na⁺ és víz diffúziója a sejtbe → passzív Ca²⁺ kiáramlás ↓ és sejt/mitokondriális duzzanat (legkorábbi morfológiai változások),
Ca²⁺-ATPáz pumpa aktivitásának zavara → aktív Ca²⁺ eltávolítás a citoplazmából az extracelluláris térbe ↓ → Ca²⁺ felhalmozódás a sejten belül → lebontó enzimek aktiválása,

Alacsony oxigén- és ATP-szintek → anaerob légzés → laktát ↑ és intracelluláris pH ↓ → a fehérjék denaturációja és a nukleáris kromatin csomósodása,
A riboszómák és poliszómák leválása → fehérjeszintézis ↓
Citoplazma darabok lefűződése (bleb képződés),
A peroxidált lipidek aggregációja → mielin figurák képződése,
Az érintett sejtek gyors funkcióvesztése (pl. a szívizomsejtek kontraktilitásának elvesztése 1-2 perccel az iszkémia kezdete után),

Késői stádium: Irreverzibilis membránkárosodás és sejthalál jellemzi,

A plazmamembrán foszfolipidjeinek lebomlása → a sejtmembrán felszakadása → citoszolikus enzimek (pl. troponin, kreatinin kináz) felszabadulása a plazmába és Ca²⁺ beáramlása a citoplazmába → lizoszomális enzimek és proteázok (pl. kalpain) aktivációja → a sejtfehérjék lebomlása ↑ és a citoszkeleton károsodása → autolízis,
A lizoszómák felszakadása és a lizoszomális enzimek felszabadulása → autolízis,
A mitokondriális membrán permeabilitásának növekedése → citokróm c felszabadulása a mitokondriumokból → az apoptózis aktiválása → citoplazmatikus vakuolizáció,
Amorf denzitások/zárványok kialakulása a mitokondriális mátrixban,
Sérült mitokondriumok → elektron-transzportlánc működési zavara → ATP ↓
Magdegeneráció a következő hatások formájában:

Piknózis: A sejtmag zsugorodása a kromatin kondenzációja miatt,
Kariorrhexis: A sejtmag fragmentációja (endonukleázok közvetítésével),
Kariolízis: A sejtmag szétesése vagy feloldódása.

Iszkémia

Áttekintés

Leírás:

Csökkent vérellátás, amely nem képes kielégíteni egy szerv vagy szövet oxigénigényét,
Ha nem korrigálják, az iszkémia a sejtek megduzzadása miatt sejthalálhoz (onkózis) vezethet,

Patogenezis:

Csökkent artériás perfúzió (pl. ateroszklerózis, tromboembólia miatt) a végartériákkal rendelkező szervekben (pl. vese, szív) → fehér (anémiás) infarktus,
Csökkent vénás elvezetés (pl. vénás elzáródás, Budd-Chiari-szindróma, heretorzió, petefészek-torzió) több érrel ellátott szövetekben (pl. bél, tüdő, máj, herék) vagy reperfúzió (pl. angioplasztikát követően) → vörös infarktus,
Sokk a következő változatokkal:

Hipovolémiás sokk (pl. vérzés) → intravaszkuláris térfogat ↓ → oxigénszállítás a szövetekbe ↓ → iszkémia,
Kardiogén sokk (pl. szívtamponád) → bal kamrai funkció ↓ → oxigénszállítás a szövetekhez ↓ → iszkémia,
Disztributív sokk (pl. szeptikus, neurogén és anafilaxiás sokk) → szisztémás vazodilatáció → perifériás pangás → oxigénszállítás a szövetekhez ↓ → iszkémia.

2. táblázat: Az iszkémiára legérzékenyebb szervek.
Szerv	Specifikus struktúra	Klinikai szignifikancia
Agy	Watershed (vízválasztó) areák: A. cerebri anterior, A. cerebri media, A. cerebri posterior, Purkinje-sejtek (kisagy), Piramissejtek (hippocampus és neocortex; 3., 5. és 6. zóna),	Iszkémiás sztrók,
Szív	A bal kamra szubendokardiális szövetei,	Stabil angina, Koronária betegség: Instabil angina, NSTEMI, STEMI,
Vesék	Proximális tubulus (egyenes szegmens a medullában), Vastag felszálló szegmens (a medullában),	Akut veseelégtelenség,
Máj	A centrális véna körüli terület (III. zóna),	Centrilobuláris nekrózis (pl. Budd-Chiari-szindróma, traumás sokkmáj),
Belek	Watershed areák: Flexura coli sinistra (Griffiths-pont), Rectosigmoid junkció (Sudeck-pont).

Iszkémiás toleranciaidő

Definíció: Az az idő, amely után az iszkémia irreverzibilis szövetkárosodást okoz,

Bőr: 12 óra,
Izomzat: 6-8 óra,
Idegszövet: 2-4 óra.

Szabad gyökök okozta sérülés

Definíció

A sejtkárosodás egy fajtája, amelyet a sejtekben és szövetekben keletkező szabad gyökök okoznak.

Patofiziológia

Szabad gyökök akkor keletkeznek, amikor kémiai kötések megszakadnak, és minden egyes fragmentum megtart egy elektront a külső héjában, redoxireakciókban, valamint amikor egy gyök egy másikká hasad,
Mind endogén, mind exogén források vezethetnek szabad gyökök keletkezéséhez,
Endogén források:

Immunsejtek aktiválása (pl. a WBC-k; a makrofágok és neutrofilek légzési robbanása),
Iszkémia,
Gyulladás (nitrogén-oxidot termel),
Redoxireakciók,

Exogén források:

Sugárterhelés (pl. sugárterápia),
Gyógyszerek (pl. gentamicin, takrolimusz, bleomicin és ciklosporin), valamint a gyógyszer-metabolizmus (I. fázis),
Nehéz- vagy átmeneti fémek,

A szabad gyökök számos struktúrát károsíthatnak:

DNS: Törést idéz elő,
Sejtmembránok: Közvetlen károsodás és lipidperoxidáció → permeabilitás ↑

Megnövekedett intracelluláris Ca²⁺ → számos enzim aktiválódása → a citoszkeleton és a nukleáris kromatin károsodása és az apoptózis aktiválódása,
Sejtfehérjék kiszivárgása → apoptózis és nekrózis,

Mitokondriális membránok: Lipidperoxidáció és átmeneti pórusok kialakulása → permeabilitás ↑

A citokróm c felszabadul a mitokondriumokból → kaszpázok aktiválása → apoptózis,
Megnövekedett kismolekula permeabilitás → vízfelszívódás → duzzanat → repedés → apoptózis és nekrózis,

Sejtfehérjék: Modifikáció,
Mikrovaszkulatúra: Mikrovaszkuláris sérülés → a kapillárisok és arteriolák permeabilitása ↑ → diffúzió és folyadékszűrés ↑ → szöveti duzzanat,

Ezenkívül a szabad gyökök számos reakciót indukálnak:

A vérlemezke szám növekedése és aktivitása ↑ → alvadás ↑
WBC-szám növekedése és aktivitása ↑ → az iszkémia által indított immunválasz súlyosbodása,

A fehér vérsejtek a területre infiltrálódnak (válaszul az iszkémiás sejtkárosodásra) → citokinek felszabadulása → gyulladásos reakció,
A WBC-k a kis kapillárisok endotheliumához kötődnek → kapilláris elzáródás → az iszkémia súlyosbodása,

A szabad gyökök eltávolítása számos mechanizmuson keresztül történhet:

Neutralizáció antioxidánsokkal (pl. A-, C-, E-vitaminok), mint elektron donorokkal,
Enzimek (pl. glutation-peroxidáz, szuperoxid-diszmutáz, kataláz) általi lebontás,
Kelátképzés vagy szekvenálás fémhordozó fehérjék (transzferrin, ceruloplazmin) által,
Spontán lebomlás.

Előfordulás

Oxigén toxicitás

Reperfúziós terápia:

Definíció: Korábban iszkémiás környezet újbóli oxigén expozíciója → endotélsejtek aktivációja → szabad gyökök keletkezése a leukociták által → károsodás (pl. vörös infarktus),
Etiológia:

Perifériás érbetegség,
Iszkémiás sztrók (reperfúziós sérülés → intraparenchimás vérzés),
Akut koronária-szindróma,
Intervenció (pl. PCI vagy trombolitikus terápia) következtében kialakuló másodlagos állapot,

Szövődmények:

Acidózis, hiperkalémia → aritmiák,
Rhabdomiolízis → mioglobinémia → crush-szindróma,
Iszkémia/reperfúziós ödéma → kompartment szindróma,
Masszív ödéma → hipovolémiás sokk,
DIC → többszervi diszfunkció,

Menedzsment:

Megfigyelés és tüneti kezelés,
Amputáció, ha az érintett végtag már nem gyógyítható.

Fém tárolási betegségek

Hemokromatózis (vas),
Wilson-kór (réz).

Kémiai/gyógyszer toxicitás

Szén-tetraklorid: Átalakulás CCl3-mentes gyökké a citokróm P450 által → zsírmáj → sejtkárosodás → apolipoprotein szintézis ↓ → zsíros elváltozások, centrilobuláris nekrózis,
Paracetamol túladagolás (hepatotoxikus).

A sejthalálok áttekintése

A sejthalál egy olyan irreverzibilis sejt károsodás, amely a sejteket funkciójuk ellátására képtelenné teszi. Két csoportja az apoptózis és a nekrózis.

3. táblázat: Apoptózis vs. nekrózis.
Karakterisztika	Apoptózis	Nekrózis
Definíció	Programozott sejthalál (ATP-függő folyamat), Nem okoz gyulladásos választ,	Nem fiziológiás sejthalál, Gyulladásos választ okoz,
Patofiziológia	Extrinsic szignalizáció útvonalak: Ligand receptor interakció: Fas (CD95) és Fas ligand (FasL), TNF-alfa és TNF-receptor 1 (TNFR1), Immunsejt-közvetített: A citotoxikus T-sejtek granzim B-t és perforint szabadítanak fel, Intrinsic szignalizáció útvonalak: DNS sérülés → p53 aktiváció → sejtciklus leállása → irreverzibilis DNS károsodás → a p53 aktiválja az apoptózist → BAX és BAK ↑, Bcl-2 ↑ → citokróm c felszabadulás a mitokondriumokból → APAF-1 jelátvitel ↑ → kaszpázok (végrehajtás) és endonukleázok aktivációja → apoptózis,	Onkózis: A sejtek és szervsejtek duzzadása (pl. mitokondriumok, endoplazmatikus retikulum) → a sejtek képtelenek ATP-t termelni, riboszómák felszabadulása a citoplazmába (emésztőenzimek felszabadulása), RNS elvesztése → a sejtmag zsugorodása (piknózis), fragmentációja (kariorrhexis), szétesése (kariolízis) → autolízis, Membránkárosodás → kalcium beáramlása,
Mikroszkópia	Egyetlen sejt vagy kis sejtcsoport, Sejtzsugorodás, Eozinofil citoplazma, Nukleáris elváltozások, Citoplazmatikus bleb képződés, Apoptotikus testek, amelyeket a makrofágok fagocitálnak,	Sejtek, szövetek vagy szervek nagy csoportja, Sejtduzzanat, bleb képződés, sejt organellumok pusztulása, sejtmag léziók → sejt szétesés → gyulladás → a nekrotikus szövet leukociták általi lebontása → granulációs szövet szerveződése.

Apoptózis

Általános információk

Definíció: Programozott sejthalál,
Etiológia:

DNS-károsodás,
Hipoxia és a sejtet érő egyéb exogén károsodások (szabad gyökök, sugárzás, toxinok),
Növekedési faktor hiány,
A specifikus szignálok, mint a TNF-alfa és a ligandok (TRAIL, FasL) kötődése az halál-receptorokhoz (DR 4/5, Fas, TNF-R),
Citotoxikus T-sejtek, amelyek felismerik a kórokozót a célsejtben (pl. a vírussal fertőzött sejtek által prezentált antigének),
Denerváció,

Karakterisztika:

ATP-függő élettani folyamat (pl. a thymus visszafejlődése során). Egy egészséges emberben naponta több milliárd sejt megy át apoptózison. Az apoptózis a sejtosztódás ellensúlyaként működik, és megállítja a szövetek folyamatos növekedését,
Általában egyes sejteket és nem sejtcsoportokat érint (ellentétben a nekrózissal). A szomszédos sejteket nem érinti egy sejt apoptózisa,
A sejtmembrán általában ép marad, így nem szabadulnak fel az egyes sejtkomponensek és nincs gyulladásos válasz vagy sejtduzzanat (ellentétben a nekrózissal),

Hisztopatológiai jellemzők:

Zsugorodott és szabálytalan alakú sejtek kondenzált kromatinnal és membrán-bleb képződéssel,
A sejt leválik más sejtekről vagy az extracelluláris mátrixról,
A bazofil sejtmag a következő változásokon megy keresztül:

Piknózis,
Kariorrhexis,
Kariolízis,

Az eozinofil citoplazma és a sejtorganellumok kis buborékokat képeznek, az endonukleázok pedig lebontják a kromatint a sejtmagban, ami magfragmentációt és apoptotikus testeket eredményez, amelyeket a makrofágok fagocizálnak,
A gélelektroforézis során DNS-létrázás (180 bázispár többszörösében lévő fragmentumok) látható, amely az apoptózis érzékeny markereként használható.

Szignalizációs kaszkád

Az apoptózis két különböző úton indulhat el: Az extrinsic úton (külső ingerek által) vagy az intrinsic úton (belső ingerek által)
Általános eseménysorozat: Inger → iniciátor kaszpázok aktiválása → végrehajtó kaszpázok aktiválása → apoptózis,

Kaszpázok: A "Cisztein-aszpartikus proteázok" csoportjába tartozó enzimek, amelyek fehérjéket és peptideket hasítanak, és megtámadják a sejtmembránt, a sejtmagot és a citoplazmát,
A kaszpáz 8 nemcsak az extrinsic út része, hanem az intrinsic utat is serkenti a belső mitokondriális membrán áteresztőképességének megváltoztatásával.

Extrinsic (halál-receptor) út

Ligand-receptor interakció:

Az extracelluláris ligandok (pl. TNF-α, TRAIL vagy FasL) a sejtfelszínen lévő halálreceptorhoz kötődnek: A halálreceptorok, mint például a Fas és a TNF receptorok, a TNF-receptor szupercsaládba tartoznak,

A Fas (CD95) és a Fas-ligand (FasL) közötti kölcsönhatás döntő fontosságú a thymus medulláris negatív szelekcióban. A hibás kölcsönhatás autoimmun limfoproliferatív szindrómát, limfadenopátiát, hepatoszplenomegáliát és autoimmun citopéniákat okozhat,
Általában a Fas mutációk a hibás klonális szelekció miatt a keringő önreaktív limfociták megnövekedett számát eredményezik,

A receptor-ligand komplex aktiválja az iniciátor kaszpázokat, például a kaszpáz 8-at,
Az iniciátor kaszpáz aktiválja a végrehajtó kaszpázokat, például a kaszpáz 3-at,

Immunsejt aktiváció: A perforin és a granzim B felszabadulása a citotoxikus T-sejtekből aktiválja a végrehajtó kaszpázokat.

Intrinsic (mitokondriális) út

Részt vesz a szövetek átalakításában (pl. az embriogenezis során),
A p53 DNS-károsodás (pl. hipoxia, kémiai toxinok, sugárzás) vagy szabályozó faktorok koncentrációjának csökkenésének (a proliferáló sejtpopulációból) (pl. IL-2 egy immunológiai reakció befejezése után → az effektorsejtek apoptózisa) hatására aktiválódik,
A p53 a Bcl-2 családba tartozó proapoptotikus fehérjék (pl. Bax, Bad, Bak) intracelluláris növekedését okozza,

A Bcl-2 család számos fehérjéből áll, amelyek proapoptotikus (pl. Bad, Bax és Bak) vagy antiapoptotikus (pl. Bcl-2 , Bcl-xL) potenciállal bírhatnak,
A Bcl-2 megakadályozhatja az apoptózist azáltal, hogy a mitokondriális membránt épségben tartja, és ezáltal megakadályozza a citokróm c felszabadulását,
Másrészt a Bcl-2 szuperexpressziója (pl. follikuláris limfómában) elősegíti a tumorgenezist, mivel csökkenti a kaszpáz aktivációt,

A proapoptotikus fehérjék növelik a külső mitokondriális membrán permeabilitását (pl. a Bax/Bad heterodimer által létrehozott membráncsatorna révén),
A citokróm c felszabadul a belső mitokondriális membránból és a citoszolba kerül,
A citokróm c a citoszolban az APAF-1-hez (apoptotikus proteáz aktiváló faktor 1) kötődik, és egy kerékszerű struktúrát, az úgynevezett apoptoszómát hozza létre,
A citokróm c és az APAF-1 komplexe a prokaszpáz 9-et aktív kaszpáz 9-é alakítja át,
A kaszpáz 9 aktiválja a végrehajtó kaszpázokat, például a kaszpáz 3-at.

A Bcl-2 család fehérjéi ellentétes hatást fejthetnek ki: A Bad, a Bax és a Bak proapoptotikus, míg a Bcl-2 és a Bcl-xL antiapoptotikus hatású.

Az apoptózis abnormális szabályozása

A sejtciklust és a sejthalált szabályozó tumorszupresszor gének mutálódhatnak, és lehetővé tehetik a sejtek életben maradását még akkor is, ha olyan abnormális génekkel rendelkeznek, amelyek rákot okozhatnak.

Follikuláris limfóma: Bcl-2 (az apoptózis szabályozója) a 18-as kromoszómán transzlokálódik a 14-es kromoszómán lévő immunglobulin nehézlánc lókuszba → Bcl-2 túlexpressziója → a kóros limfociták apoptózisának diszfunkciója → tumorigenezis,
Burkitt-limfóma: t(8;14) transzlokáció → c-myc (nukleáris szabályozó fehérje) a 8. kromoszómán transzlokálódik a 14. kromoszómán lévő immunglobulin nehézlánc lókuszba → c-myc és Bcl-2 overexpressziója → limfóma,
Méhnyakrák: A HPV magas kockázatú törzseivel (pl. HPV-16 és HPV-18) való fertőzés előzi meg,

A HPV az E7 fehérjét kódolja, amely az Rb-hez kötődik → az Rb képtelen az E2F-hez kötődni és megállítani a sejtciklust → abnormális sejt-proliferáció → alacsony fokú diszplázia → magas fokú diszplázia → carcinoma in situ → invazív méhnyakrák,
A HPV az E6 fehérjét kódolja, amely a p53-hoz kötődik → a p53 inaktivációja → a p53 képtelen megállítani a sejtciklust és aktiválni a DNS-javító géneket → kóros sejt-proliferáció → alacsony fokú diszplázia → magas fokú diszplázia → carcinoma in situ → invazív méhnyakrák.

Nekrózis

Áttekintés

Definíció: A nem programozott sejthalál és szövetpusztulás gyűjtőfogalma,
Jellemzői:

Nem fiziológiai folyamat,
Mindig gyulladásos reakcióval jár (ellentétben az apoptózissal),

Patofiziológia: Sérülés → sejtkárosodás (sérült plazmamembrán) → nukleáris léziók (piknózis, kariorrhexis, kariolízis) → sejtduzzanat (onkózis), sejtfal kitüremkedések, sejt szervecskék degradációja és fehérje denaturáció → a sejtek megrepedése → intracelluláris komponensek felszabadulása → gyulladás → a nekrotikus szövet leukociták általi lebontása → granulációs szövet szerveződése.

4. táblázat: A nekrózisok típusai.
Típus	Definíció	Patofiziológia	Mikroszkópos jellemzők	Példák
Koagulációs nekrózis	A szöveti iszkémia által okozott elhalás, amely az agy kivételével a legtöbb szövetben előfordul,	Csökkent oxigén kínálat → ATP ↓ Anaerob anyagcsere → tejsavtermelés ↑ → pH ↓ → fehérjék denaturációja (beleértve a proteolitikus enzimeket is) → sejthalál, Károsodott Na⁺/K⁺-ATPáz → intracelluláris Na⁺ ↑ → intracelluláris H₂O ↑ → sejt ödéma,	Megmaradt, anukleáris, eozinofil sejtarchitektúra, H&E: Eozinofil festődés az eozin festék denaturált intracelluláris fehérjékhez való kötődése miatt,	Szívizom-, lép-, máj- és veseinfarktus, Gangréna, Savas oldatok által okozott szervi károsodás,
Elfolyósodó nekrózis	Az érintett szövetek elfolyósodásával/elpuhulásával járó nekrózis egy fajtája,	Hidrolitikus enzimek felszabadulása a neutrofil lizoszómákból, amelyek megemésztik az érintett szövetet, Szövetlágyulás → folyadék nekrózis → kavitáció, pszeudociszta képződés,	Korai: Makrofágok és sejttörmelék, Késői: Üregek vagy cisztás terek, Bakteriális fertőzések: Sejttörmelék és neutrofilek,	Bakteriális tályogok (gennyes fertőzés), Sztrók, Pancreatitis (a parenchima enzimatikus károsodása miatt), Lúgos oldatok által okozott szervi károsodás,
Fibrinoid nekrózis	A nekrózis egy olyan típusa, amelyet kis erek sérülése jellemez, fibrin és más plazmafehérjék felhalmozódásával,	Az érfal károsodása az immunkomplex depozitok miatt (pl. III. típusú túlérzékenységi reakció következtében) → a kollagén- és elasztikus rostok fragmentációja → fibrin és egyéb plazmafehérjék felhalmozódása, Kollagén nekrózisnak is nevezik,	Látható károsodás: Vastag falak beágyazódott fibrin, plazma és sejttörmelékek fragmentumaival, Az érintett nekrotikus területek intenzíven vörösre festődnek,	Rheumatoid arthritis, Peptikus ulceráció, Immunvaszkulitisz (pl. polyarteritis nodosa), Érrendszeri reakciók, Preeklampszia, Hipertenzív krízis,
Sajtos nekrózis	A nekrózis egy olyan típusa, amelyben a granulációs törmelék felhalmozódik, és amely a kórokozót fagocitáló makrofágoktól származik,	Makrofágok, hámsejtek és többmagvú óriássejtek (Langhans-óriássejt) veszik körül a fertőzés helyét → grenulációs törmelék,	Granuloma: Sejtes törmelékből áll, amelyek körül limfociták, hámsejtek és többmagvú óriássejtek vannak,	Tuberkulózis, Szisztémás gombafertőzés (pl. hisztoplazmózis), Nokardiózis,
Zsír nekrózis	A nekrózis egy olyan típusa, amelyben a zsírsejtek idő előtt elhalnak, amit vagy enzimatikus reakció, vagy traumás sérülés okoz,	Enzimatikus zsírnekrózis: Lipáz és trigliceridek felszabadulása a károsodott sejtek citoplazmájából → a triglicerideket lebontja a lipáz → zsírsavak kötődése kalciumhoz → szappanosodás → krétafehér megjelenés, Nem enzimatikus zsírnekrózis: Traumás sérülés (pl. mellszövet),	Perifériás sejtmag nélküli adipociták körvonalai, A zsírszappanosodás és a kalcium kombinációja → sötétkék megjelenés a H&E festésen,	Enzimatikus: Akut hasnyálmirigy-gyulladás (a peripankreatikus zsír elszappanosodása miatt), Nem enzimatikus: Traumás emlősérülés,
Gangrénás nekrózis	A koagulatív nekrózis egy altípusa, amely leggyakrabban a végtagokban fordul elő,	Száraz gangréna: Iszkémia okozza, Nedves gangréna: A száraz gangréna szuperinfekciója okozza,	Száraz gangéra: Koagulatív nekrózist mutat, Nedves gangéra: Koagulatív és elfolyósodó nekrózist mutat,	Perifériás artériás betegség, Akut végtagi iszkémia, Bélrendszeri iszkémia, Clostridium perfringens: Gázgangréna, Szepszis.

Sejtes zárványok

Szteatózis

Definíció: A trigliceridek, a koleszterin és az összetett lipidek fokozott akkumulációja a sejtekben,
Előfordul: Máj, szív, izmok, vesék,
Szövettani festés: Szudánfestés vagy olajvörös O festés, nem fixált vagy formalinban fixált, fagyasztott metszeteken,
Példák:

Alkoholos májbetegség: A krónikus éhezés miatti hipoglikémia serkenti a ketogenezist és a lipogenezist, ami hepatoszteatózist eredményez. Fokozott etanol-metabolizmus → a glikolízisben a piruvát laktáttá, a Krebs-ciklusban az oxalacetát maláttá alakul (gátolja a glükoneogenezist) → NADH/NAD⁺ arány a hepatocitákban és éhgyomri hipoglikémia ↑ → a dihidroxiaceton-foszfát glicerin-3-foszfáttá alakulása → trigliceridek a májban ↑ → hepatoszteatózis,

Megduzzadt hepatociták formájában jelenik meg, nekrózissal, zsíros elváltozásokkal, neutrofil infiltrációval és Mallory-testek jelenlétével,
Korai változások: Centrilobuláris makrovezikuláris szteatózis (az alkohol abbahagyásával reverzibilis lehet),
Késői változások: Fibrózis a v. centralis körül (irreverzibilis),

Reye-szindróma: Szalicilátok, pl. aszpirin szedése vírusfertőzések (pl. influenza, varicella) kezelésére → vírusfertőzés miatt megváltozott szalicilát-anyagcsere → szalicilát-metabolitok felhalmozódása a májban → máj mitokondriális károsodása → a máj ATP-termelése ↓ → májelégtelenség,

Mikrovezikuláris szteatózis,
Citoplazmatikus zsíros vakuolumok a hepatocitákon belül.

Kalcifikáció

5. táblázat: A kalcifikációk áttekintése.
	Metasztatikus kalcifikáció	Disztrófiás kalcifikáció
Leírás	A normális szövet diffúz kalcifikációja,	Degenerált gyulladásos helyek vagy nekrotikus szövetek lokalizált kalcifikációja (pl. meszes aorta-sztenózis),
Érintett szövetek	A vese, a tüdő, a gyomornyálkahártya és az erek normális szövetei, Az érintett szövetek gyorsan veszítik a savat, A megnövekedett pH-szint elősegíti a kalcium lerakódását,	Abnormális, nekrotikus szövetek vagy degenerált gyulladásos helyek,
Etiológia	Például a hiperkalcémia másodlagos következménye: Primer hiperparatiroidizmus, D hipervitaminózis (pl. szarkoidózis), A csontok demineralizációja hosszú távú immobilizáció során, Fokozott csont reabszorpció (pl. csontmetasztázis, myeloma multiplex, immobilizáció, Paget-kór), Az alábbiak által okozott hiperfoszfatémia miatt: Krónikus veseelégtelenség másodlagos hiperparatireoidizmussal kombinálva, Kalcifilaxia, Hosszú távú dialízis,	Helyi sérülés vagy nekrózis következménye,
Kapcsolódó állapotok/szövet	Kalcium-só lerakódás elsősorban a vese, a tüdő, a gyomornyálkahártya és az erek intersticiális szöveteiben, A gyűjtőcsatornákban lévő kalciumlerakódás nefrogén diabetes insipidust és veseelégtelenséget okozhat,	Szív- és érrendszeri állapotok: Érelmeszesedés, szívbillentyű-betegség, trombusok, ateroszklerotikus plakkok kalcifikációja, Zsírelhalás (pl. hasnyálmirigy-gyulladás), krónikus tályogok elfolyósodó nekrózisa, Infarktusok, Autoimmun kötőszöveti betegségek (pl. szisztémás szklerózis, CREST-szindróma, dermatomiozitisz), Krónikus granulomatózus betegség, Fertőző okok: Tuberkulózis (tüdő és perikardium), schisztoszomiázis, toxoplasmosis, rubeola, veleszületett CMV fertőzés,
Plazma kalcium	Általában emelkedett,	Általában normális,
Hisztológia	Mélyen bazofil a H&E festésen, Finoman pettyezett kalcium az egész lágyszövetben,	Mélyen bazofil a H&E festésen (bazofil szemcsék), Psammoma testek.

Hianilizáció

Hialin:

Egy olyan fehérjetípus, amely H&E festésen eozinofil (van Gieson festésen is vörösre festődik), de fénymikroszkóp alatt homogénen átlátszónak tűnik,
Az intracelluláris és extracelluláris hialin megkülönböztetésére használható,

Hialinizáció: A normális szövetek helyettesítése olyan fehérjékkel, amelyek a H&E festésen eozinofil, homogén, áttetsző megjelenésűek.

Intracelluláris hialin

6. táblázat: Az intracelluláris hialin jellemzői.
Zárvány testek	Morfológia	Előfordulás
Mallory-testek	A hepatociták citoplazmájában lévő zárványtestek, amelyek sérült intermedier filamentumokat tartalmaznak, és a H&E festésen eozinofil (rózsaszínű) színűnek tűnnek,	Leggyakoribb az alkoholos májbetegségben,
Councilman-testek	Apoptotikus hepatociták eozinofil maradványa piknózissal,	Különösen a sárgaláz és a vírusos hepatitis esetében,
Schaumann-testek	Kerek kalcium és fehérje zárványok a citoplazmában lamináris rétegződéssel,	Granulómák szarkoidózisban,
Russel-testek	Immunglobulinok akkumulációja,	Plazmasejtek plazmacitomában vagy krónikus gyulladásban.

Extracelluláris hialin

Hialin arterioszklerózis: Diabetes mellitus és hipertenzió érrendszeri elváltozásai → vaszkuláris fragilitás → agyvérzéshez vezethet,
Fibrin: Trombózisokban és hialin membránokban,
Amiloid: Inszolubilis fibrilláris fehérje depozitok a β-lemez szerkezetben az intersticiális térben (pl. amiloidózis, Alzheimer-kór).

Celluláris változások és adaptív válaszok

Sejt adaptáció

Definíció

Sejt sérülések

Fázisok

Iszkémia

Áttekintés

Iszkémiás toleranciaidő

Szabad gyökök okozta sérülés

Definíció

Patofiziológia

Előfordulás

Oxigén toxicitás

Fém tárolási betegségek

Kémiai/gyógyszer toxicitás

A sejthalálok áttekintése

Apoptózis

Általános információk

Szignalizációs kaszkád

Extrinsic (halál-receptor) út

Intrinsic (mitokondriális) út

Az apoptózis abnormális szabályozása

Nekrózis

Áttekintés

Sejtes zárványok

Szteatózis

Kalcifikáció

Hianilizáció

Intracelluláris hialin

Extracelluláris hialin