Az adaptív immunitás az immunrendszer azon része, amely antigénspecifikus választ biztosít egy mikrobiális kórokozóval vagy idegen anyaggal (pl. antigénnel) való érintkezést követően. Az adaptív immunrendszer elsősorban a B-sejteket, T-sejteket és a keringő antitesteket foglalja magában, amelyek mindegyike célzott immunválaszt ad egy adott antigénre/betolakodó kórokozóra. Az adaptív immunitás fontos eleme az immunológiai memória, egy olyan mechanizmus, amelynek révén az immunrendszer memória B-sejteket és memória T-sejteket hoz létre. Ezek a sejtek gyorsabb és kiterjedtebb választ képesek kiváltani az antigénnel való későbbi találkozás esetén. Az adaptív immunitás védőoltás (vakcináció) útján is kialakítható, amely ártalmatlanná tett antigének szelektív expozíciója révén indukál immunitást. Az autoimmunitás az adaptív immunrendszer rendellenessége, amelyet a szervezet saját szövetei elleni immunválaszok jellemeznek. Az immunhiányos állapotok, amelyek során a legyengült immunrendszer rendkívül fogékonnyá teszi a szervezetet a fertőzésekre, lehetnek veleszületettek.

T-sejtek (T-limfociták)

Áttekintés

• Az adaptív immunválasz egyik fő komponense, amely a sejt-közvetített immunitáshoz elengedhetetlen,
• Közvetlenül bevonja a citotoxikus T-sejteket és egyéb fagocitákat, de nem a B-sejteket vagy antitesteket,
• Fontos az intracelluláris kórokozók (pl. vírusok, intracelluláris baktériumok) felismerésében és elpusztításában,
• Minden érett T-sejt specifikus felszíni fehérjéket expresszál, amelyek megkülönböztetik őket más limfocitáktól, és lehetővé teszik számukra az antigén-prezentáló sejtek MHC molekulái által prezentált antigének felismerését.

T-sejt receptorok

• Az immunglobulin szupercsalád fehérjéinek komplexe,
• Minden T-sejt egy olyan TCR (T-sejt receptor) variánst fejez ki, amely egy specifikus antigénhez kötődik
• Egy TCR (T-sejt receptor) specifikus antigénjéhez való kötődése elindítja a T-sejt aktivációt
• Az antigén fragmenst egy antigén-prezentáló sejt MHC molekulájának kell prezentálnia ahhoz, hogy a TCR felismerje,
• Fontos a pozitív és negatív szelekcióhoz a T-sejt fejlődés során.

A szerzett immunrendszer sejtjei (B-sejtek, T-sejtek) az antigén felismerésekor aktiválódnak.

T-sejt fejlődés

A T-sejtek a csontvelőben található limfoid progenitor sejtekből erednek, és a csecsemőmirigyben (timuszban) érnek

• Pozitív szelekció a T-sejtek esetében: Biztosítja, hogy a csecsemőmirigy funkcionális T-sejteket termeljen,
• Helyszín: a csecsemőmirigy (timusz) kérgi része,
• A csecsemőmirigy kérgi sejtjei MHC I-es osztályú és MHC II-es osztályú antigéneket expresszálnak,
• Teszteli, hogy a T-sejt receptorok megfelelően (nem túl erősen vagy túl gyengén) képesek-e kötődni az MHC-hez,
• A T-sejtek (CD4⁺/CD8⁺, kettős-pozitív timociták) túlélési szignált kapnak,
• A diszfunkcionális T-sejtek ezután apoptózison (programozott sejthalálon) mennek keresztül,
• Negatív szelekció a T-sejtek esetében: Biztosítja, hogy a csecsemőmirigy ne termeljen önreaktív T-sejteket,
• Helyszín: a csecsemőmirigy (timusz) velőállománya,
• Teszteli, hogy a T-sejtek kötődnek-e a szövet-specifikus saját antigénekhez, amelyeket a csecsemőmirigy velőállományának sejtjei prezentálnak az MHC-n,
• Azok a T-sejtek, amelyek nem kötődnek, túlélési szignált kapnak,
• Azok a T-sejtek, amelyek saját antigéneket kötnek, apoptózison (programozott sejthalálon) mennek keresztül, kivéve néhányat, amelyek szabályozó T-sejtekké válnak,
• A saját antigének prezentálását az autoimmun regulátor fehérje (AIRE protein) közvetíti, melynek diszfunkciója a következőkhöz vezethet:
• Mellékvese-elégtelenség,
• Krónikus mukokután kandidózis,
• Hipoparatireózi,
• Ezenkívül a T-sejtek a differenciálódási klaszterükkel (CD) is kötődnek,
• Az a CD típus, amelyhez a T-sejt nagyobb affinitással rendelkezik, megmarad, míg a másik típus expressziója csökken, így a sejtek vagy CD4⁺/CD8^- vagy CD4^-/CD8⁺ formába kerülnek
• A CD4 az MHC II-höz kötődik,
• A CD8 az MHC I-hez kötődik,
• Immunkompetens, de még naiv T-sejtek hagyják el a csecsemőmirigyet, majd vándorolnak a perifériás szöveteken belül és azok között, a vérerekben és a másodlagos nyirokszervekben (pl. nyirokcsomók, lép, Nyálkahártya-asszociált Nyirokszövetek (MALT)).

A hibás negatív T-sejt szelekció autoimmun zavarokat okozhat (pl. 1-es típusú autoimmun polyendokrin szindróma).

T-sejt aktiváció

• Az antigéneket az antigén-prezentáló sejtek (azaz makrofágok, monociták, B-sejtek, Langerhans-sejtek és dendritikus sejtek) dolgozzák fel,
• A dendritikus sejtek különböző szöveteken keresztül vándorolnak, fagocitálják és feldolgozzák az antigéneket , majd afferens nyirokerek mentén egy nyirokcsomóba vándorolnak, hogy ezeket az antigéneket MHC I és II segítségével prezentálják,
• A T-sejt aktiváció ("priming") főként a másodlagos nyirokszervekben (például nyirokcsomókban) történik,
• Az aktivációhoz egy kezdeti szignálra van szükség, amelyet egy második, kosztimuláló szignál követ.

Mechanizmus

1. Antigén prezentáció:
• Az antigén-prezentáló sejtek (APC-k) végzik,
• Az exogén antigéneket az MHC II molekulák prezentálják a CD4⁺ T-sejtek TCR receptorainak,
• Az endogén antigéneket az MHC I molekulák prezentálják a CD8⁺ T-sejtek TCR receptorainak (ezt nevezik az antigének keresztprezentációjának is),
2. Kosztimuláló jel: A T-sejtek túlélését és proliferációját (szaporodását) közvetíti,
• A dendritikus sejten található B7 fehérje (CD80 vagy CD86) kölcsönhatásba lép a naiv T-sejten lévő CD28-cal,
• Ennek a kosztimuláló jelnek a hiánya az antigén prezentáció során azt eredményezi, hogy a T-sejtek anergikusakká válnak,
• Fontos öntolerancia mechanizmus,
• A sejt nem fog aktiválódni, annak ellenére, hogy ki van téve a saját antigénjének,
• A szuperantigének (pl. toxikus sokk szindróma toxin 1, enterotoxin B) összekapcsolják az MHC II antigén-prezentáló sejteket és a T-sejtek T-sejt receptorait, és kosztimuláló jel nélkül a T-sejtek aktivációjához vezetnek,
3. Hatás:
• T-helper (segítő T) sejt: Az NFAT (aktivált T-sejtek nukleáris faktora) aktiválódása → citokin termelődés → más sejtek, pl. B-sejtek, makrofágok és citotoxikus T-sejtek aktiválása.,
• Citotoxikus T-sejt: Felismeri és elpusztítja azokat a sejteket, amelyek antigénekkel rendelkeznek (jelezve a rosszindulatú daganatot vagy vírusfertőzést).

T-sejt hatások

1. T-sejtek (CD8⁺): közvetlen sejtlízis vagy apoptózis indukálása perforin és proteázok segítségével,
• MHC I-es osztályú receptorok által prezentált antigének révén aktiválódnak
• Apoptózist indukálnak a vírussal fertőzött vagy rosszindulatú sejtekben az NK-sejtekéhez hasonló mechanizmusokkal: perforint, granzim B-t és granulizint tartalmazó granulumok felszabadításával,
• Citokineket (beleértve az IFN‑γ-t, TNF-et és a limfotoxin-α-t) bocsátanak ki → makrofág aktivációt okoznak,
• Klinikai relevanciájuk: szerepet játszanak a szervkilökődésben (akut és krónikus), indukálják a donor graft (beültetett szerv/szövet) sejtjeinek apoptózisát,
2. T_h1 sejt (CD4⁺): Sejt-közvetített válasz,
• MHC II-es osztályú receptorok által prezentált antigének révén aktiválódik,
• Immunválasz az intracelluláris kórokozók (vírusok, intracelluláris baktériumok) ellen,
• Citokineket (beleértve az IFN‑γ-t, IL‑2-t és TNF-et) bocsátanak ki → a makrofágok (pozitív visszacsatolás) és a CD8⁺ citotoxikus T-sejtek stimulálása; a hatás felerősödik a T-sejt CD40L és a makrofágokon lévő CD40 receptorok közötti kötődés által,
• Az IFN‑γ, IL-2 és TNF‑α granulóma-képződést indukál az idegen testek ellen, amelyeket az immunsejtek nem tudnak eliminálni,
• Klinikai szignifikancia:
• Tuberkulózis HIV-fertőzésben
• Késleltetett sejt-közvetített (IV. típusú) túlérzékenységi reakciók,
3. Th2 sejt (CD4⁺): Sejtközvetített válasz,
• MHC II-es osztályú receptorok által prezentált antigének révén aktiválódik,
• Immunválasz az extracelluláris kórokozók (baktériumok, paraziták) ellen,
• Citokineket (beleértve az IL-4-et, IL-5-öt és IL-13-at) bocsát ki, amelyek stimulálják az eozinofileket, bazofileket és hízósejteket.

T-sejt szubtípusok

• A T-sejtek főként citotoxikus T-sejtek (CD8+), T-helper sejtek (CD4+) és szabályozó T-sejtek csoportjaira oszthatók,
• További alcsoportok közé tartoznak az memória T-sejtek és a természetes killer T-sejtek.

Felszíni markerek

A felszíni fehérjék expressziója határozza meg a T-sejt alcsoportok specifikus funkcióit.

• Általános T-sejt markerek:
• Minden T-sejt hordoz membránhoz kötött marker fehérjéket, amelyek megkülönböztetik őket más limfocitáktól,
• Ezek az általános T-sejt markerek a CD3, a CD28 és a T-sejt receptor (TCR),
• A T-sejt altípusok specifikus markerei:
• A T-sejtek főként CD8⁺ T-sejtekre (citotoxikus T-sejtek) és CD4⁺ T-sejtekre (T-helper sejt alpopulációk) oszthatók,
• A T-helper sejtek a CD4 mellett CD40L-t, CXCR4-et és CCR5-öt is expresszálnak,
• A CD4⁺ T-sejtek csoportján belüli alcsoportokat az általuk szekretált citokinek és/vagy specifikus felszíni markereik alapján lehet azonosítani (lásd az alábbi táblázatot; a lista nem teljes).

B-sejtek (B-limfociták)

Áttekintés

• Az adaptív immunrendszer fő összetevője: Az adaptív immunrendszer humorális immunválasza főként B-sejtekből és ellenanyagokból áll.

B-sejt fejlődés

• A csontvelőben képződnek és érnek
• Naív B-sejt: egy érett B-sejt, amely még nem került kapcsolatba antigénekkel,
• Számos felszíni fehérjét fejeznek ki,
• CD19, CD20 , CD21 (az EBV használja), és CD40,
• MHC II,
• B7,
• B sejt receptor immunglobulin komponenssel (antigéneket köt),
• Az érett B-sejtek a vér és a másodlagos nyirokszervek (pl. nyirokcsomók, lép, MALT) között keringenek,
• A B-sejtek aktiválódás után plazmasejtekké differenciálódnak, amelyek ellenanyagokat termelnek és választanak ki.

B-sejt receptorok

• I-es típusú transzmembrán fehérjék a B-sejt felszínén, amelyek immunglobulinokból és jelátvivő alegységekből állnak,
• Nélkülözhetetlenek a B-sejtek aktiválásához és éréséhez,
• Az érett BCR-ek immunglobulin részei rendkívül specifikusak bizonyos antigénekre
• Naív BCR: Olyan BCR, amely még nem lépett kölcsönhatásba antigénnel

B-sejt aktiváció

A B-sejtek aktiválásához és az osztályváltáshoz egy kezdeti, valamint egy kostimuláló szignálra van szükség. Az aktivált B-sejtek a másodlagos nyirokszervek csíraközpontjaiba vándorolnak.

• A T-sejt-függő B-sejt aktiválás:
• Ez a folyamat megköveteli a CD4⁺ T-helper sejtek aktiválását, ami pedig a B-sejt által, MHC II-n keresztül történő előzetes antigénprezentációt igényel
• Fehérje- vagy peptidantigénekre (timusz-dependens antigénekre) adott válaszként indul, például:
• Pneumococcus konjugált vakcinák,
• Difteriatoxin-szerű fehérje konjugált poliszacharidokkal,
• A B-limfociták az antigéneket a B-sejt receptoraikon (membránkötött immunglobulinok, IgD vagy IgM) keresztül ismerik fel → a BCR/antigén komplex B-sejt receptor-mediált endocitózisa → az antigén lizoszomális proteázok általi kis fragmentekre bontása → az antigén fragment bemutatása MHC II-es osztályú receptorokon keresztül a B-sejt felszínén a Th-sejteknek → továbbá a B-sejt CD40 receptorának kostimulációja a Th-sejt CD40L által → a B-sejtek T-sejt-függő aktiválása (plazmasejtekké) → immunglobulin termelés,
• T-sejt-független B-sejt aktiválás:
• Ez a típusú immunválasz egy azonnali reakció a nem-fehérje antigénekre, amiket timusz-független antigéneknek hívunk (ilyen például a Gram-negatív baktériumok lipopoliszacharidja),
• Ennek eredményeként IgM ellenanyagok termelődnek
• Nincs szükség előzetes T-sejt aktivációra, mivel az MHC molekulák nem képesek nem-fehérje antigéneket bemutatni a T-sejteknek,
• A timusz-független antigéneket gyengén immunogénnek tekintik, ezért van az, hogy a nem-fehérje antigéneket tartalmazó vakcinákhoz adjuvánsokra (segédanyagokra) és emlékeztető oltásokra is szükség van (mint például a PPSV23 Streptococcus pneumoniae vakcina, amely egy tok-poliszacharid alegységet tartalmaz).

Affinitás érés

• Definíció: Egy folyamat, amelyben a B-sejtek a másodlagos nyirokszövetek csíraközpontjában kölcsönhatásba lépnek a Th-sejtekkel, hogy olyan immunglobulinokat válasszanak ki, amelyek nagyobb affinitással rendelkeznek specifikus antigénekhez,
• Mechanizmus:
• Szomatikus hipermutáció: Olyan pontmutációk, amelyek véletlenszerű változásokat hoznak létre az ellenanyag génjének változó régiójában,
• Klonális szelekció: Azok a B-sejtek, amelyek az antigénhez nagyobb affinitással rendelkező ellenanyagokkal rendelkeznek, túlélési előnyt élveznek egy pozitív szelekció révén, ami lehetővé teszi számukra, hogy elszaporodjanak és dominánssá váljanak a tüszőben (follikulusban).

Osztályváltás (Izotípusváltás)

A nyirokcsomók csíraközpontjaiban az aktivált B-sejtek megváltoztatják az ellenanyag-izotípust a Th-sejtek által kibocsátott specifikus citokinek hatására. Az IgM, amely az elsődleges ellenanyag a B-sejteken aktiválás előtt, átvált IgA, IgE vagy IgG típusra. Az IgM-et a plazmasejtek is kiválasztják (az IL-6 stimulálására).

• A B-sejtek osztályváltása két jelátviteli mechanizmuson keresztül történik:
• Első jel = aktiválás: Az MHC II molekulához kötött antigén a T-helper sejtek felszínén lévő T-sejt receptorhoz kötődik
• Második jel = kostimuláció: A B-sejt CD40 membránreceptorja a CD4⁺ T-sejt felszínén lévő CD40 ligandumhoz (CD40L) kötődik (CD40L/CD40) → citokin felszabadulás → génátrendeződés, ami osztályváltást eredményez,
• IL-4, IL-13: serkentik az IgE-re történő osztályváltást,
• IL-5, TGF-β: serkentik az IgA-ra történő osztályváltást,
• IFN-γ, IL-4, IL-21: serkentik az IgG-re történő osztályváltást,
• Az eredményül kapott ellenanyag affinitása ugyanaz marad az antigén iránt, de a funkciója eltérő lesz,
• Az osztályváltás (izotípusváltás) irreverzibilis.

Immunglobulinok

Az immunglobulinok (ellenanyagok) két funkcionális részből állnak: Az Fc régióból és a Fab régióból. A papain és a pepszin nevű két enzim felhasználható a különböző funkcionális részek azonosítására. Minden immunglobulinnak lehet monomer szerkezete. Az immunglobulinok kontextusában az affinitás az ellenanyag és az antigén egyedi kölcsönhatására utal, míg az aviditás az összes antigénkötő hely együttes kötőerejét jellemzi.

• Fc régió:
• Tartalmazza a konstans régiót,
• Nehéz (H) láncok alkotják,
• Meghatározza az ellenanyag-izotípust (pl. IgA, IgG, IgM),
• Komplementet köt (IgG, IgM),
• Különböző immunológiai sejtekhez, például makrofágokhoz kötődik, hogy fagocitózisos vagy citotoxikus aktivitást stimuláljon (opszonizáció),
• Tartalmazza a karboxil terminálist,
• Sok szénhidrát oldallánccal rendelkezik,
• Fab régió:
• Tartalmazza a variábilis/hipervariábilis régiót,
• Könnyű (L) láncok és nehéz (H) láncok alkotják,
• Felismeri és megköti az antigéneket az epitóp segítségével,
• Meghatározza az idiotípust,
• Kötőhely, amely specifikus egy adott típusú antigénre,
• Minden B-sejt pontosan egyetlen antigén specificitással rendelkezik.

Immunglobulin tulajdonságok

Specifitás

• Antigénekre van szüksége,
• Szomatikus hipermutáció és affinitás érés által megy végbe,
• A változások a variábilis régióban mennek végbe,
• Antigén stimulációra adott tipikus immunválasz: Különféle immunglobulin alléleket hordozó B-limfociták szaporodnak el (ezt nevezzük poliklonális proliferációnak),
• Rosszindulatú limfocita szaporodás (daganatos elváltozás): Egyetlen típusú immunglobulin variábilis doménnel rendelkező B-limfociták válnak dominánssá (ezt hívjuk monoklonális proliferációnak),
• Osztályváltás (pl. IgA, IgM, IgG),
• A változások a nehéz lánc konstans doménjének szekvenciájában mennek végbe

Diverzitás

• Nem igényel antigéneket,
• Rekombinációt-aktiváló gének (RAG): Génkészlet, amely a RAG1 és RAG2 fehérjéket kódolja. Ezek együtt alkotják a V(D)J rekombinázt, egy enzimet, amely elengedhetetlen a V(D)J rekombinációhoz a T-sejtekben és a B-sejtekben,
• A csontvelőben zajló B-sejt érés során bizonyos gének random rekombinációja,
• Könnyű lánc: VJ gének,
• Nehéz lánc: V(D)J gének,
• Az autoszomális recesszív RAG1 és RAG2 funkcióvesztő mutációk a súlyos kombinált immundeficiencia (SCID) ritka okai,
• A terminális dezoxinukleotidil-transzferáz (TdT) véletlenszerűen ad hozzá nukleotidokat a DNS-hez,
• A könnyű láncok és a nehéz láncok rekombinációja véletlenszerűen történik.

Antitestfüggő Sejtközvetített Citotoxicitás (ADCC)

• Definíció: Ez egy immunválasz, melynek során az Fc-receptorral rendelkező effektor immunsejtek (pl. NK-sejtek, eozinofilek) hozzákötődnek olyan célsejtekhez, amelyek felszíni antigénjeikhez (kórokozó vagy tumor eredetű) specifikus antitestek kapcsolódnak, majd azokat lízissel elpusztítják,
• Karakterisztika:
• Lehetővé teszi az veleszületett immunsejtek számára, hogy felismerjék azokat a kórokozókat, amelyek nem fejeznek ki patogénhez kapcsolódó molekuláris mintázatokat (PAMP-okat),
• Része a paraziták elleni immunválasznak,
• Effektor sejtek:
• NK-sejtek (leggyakoribb): Az IgG-vel bevont célsejtekkel lépnek kölcsönhatásba, majd citotoxikus anyagokat (perfórinokat, granzimeket) szabadítanak fel,
• Eozinofilek: Az IgE-vel bevont bélférgekkel (helminthekkel) lépnek kölcsönhatásba, majd fő bázikus fehérjéket (major basic proteins) és egyéb citotoxikus anyagokat szabadítanak fel,
• Egyéb: Monociták, makrofágok, neutrofilek,
• Mechanizmus:
• Antitestek (pl. IgG vagy IgE), melyeket B-sejtek termelnek, célsejteken (pl. tumorsejtek, vírusok vagy paraziták) lévő antigénekhez kötődése,
• A kötött IgG vagy IgE Fc-részének felismerése és hozzákötődése az effektor sejtek (pl. NK-sejtek CD16 Fc-receptora) felszínén elhelyezkedő Fc-receptorokhoz,
• Jelátviteli útvonalak aktiválása az effektor sejtben (pl. NK-sejtben), ami citotoxikus granulumok felszabadulásához vezet,
• A célsejt elpusztítása (pl. a perfórin/granzim sejthalál útvonalon keresztül),
• Klinikai szgnifikancia: Monoklonális Antitest Terápia.

Az rákellenes monoklonális antitestek (például a trastuzumab és a rituximab) két fő módon fejtik ki hatásukat: vagy semlegesítik a sejten kívüli célpontokat (mint például a membránreceptorokat vagy csatornákat), vagy elősegítik az immunrendszer felismerését az NK-sejtek általi antitestfüggő sejtközvetített citotoxicitás (ADCC) révén.

Immunmemória

• Definíció:
• Az immunrendszer azon képessége, hogy egy kezdeti expozíció után felismeri az antigéneket, és a későbbi expozíciók során gyorsan és hatékonyan immunválaszt indít,
• Ez lehetővé teszi egy specifikus, megszerzett immunválasz megőrzését,
• A folyamat:
1. Kezdeti expozíció egy idegen antigénnel,
2. Primer immunválasz: a B-sejtek és T-sejtek aktiválódása,
3. Memória B-sejtek és memória T-sejtek képződése,
• Memória B-sejtek: speciális plazmasejtek, amelyek képesek évtizedekig fennmaradni egy antigén eliminálása után, és életük során magas affinitású antitesteket termelnek,
• Átesnek proliferáción, szomatikus hipermutáción, klonális szelekción és immunglobulin osztályváltáson
• Differenciálódásukban megrekednek, és a follikulusok marginális zónájában maradnak fenn
• Memória T-sejtek: Speciális T-sejtek, amelyek egy antigénre adott primer immunválasz után is fennmaradnak, és képesek azonnali, erőteljesebb immunválaszt kiváltani ugyanazon antigénnel való későbbi találkozás esetén,
• Egy primer immunválasz után az effektor T-sejtek körülbelül 90%-a apoptózissal elpusztul; az effektor T-sejtek egy kis része túléli, és memória T-sejtekké alakul,
• Ezek lehetnek CD4⁺ vagy CD8⁺ típusúak,
• Az effektor memória T-sejtek (T_EM-sejtek, CCR7 negatív sejtek): CD4⁺ T-sejtek vagy CD8⁺ T-sejtek, amelyek a vérkeringésben és a perifériás szövetekben maradnak fenn,
• A CD4⁺ TEM-sejtek proinflammatorikus citokineket (pl. IFN-γ) termelnek,
• A CD8+ TEM-sejtek előzetesen képzett perfórin granulátumokat tartalmaznak az azonnali citotoxicitáshoz,
• Centrális memória T-sejtek (CCR7 pozitív sejtek): Ezek a sejtek a másodlagos nyirokszövetekben maradnak fenn, és aktiválásuk esetén képesek effektor memória T-sejtekké differenciálódni,
• Későbbi immunválasz: Az antigénnel való ismételt találkozás aktiválja a memória sejteket,
• A memória B-sejtek magas affinitású antitesteket választanak ki, és felgyorsítják az antigénre adott szekunder immunválaszt,
• A memória T-sejtek TEM-sejtekké érnek, és a citokinek vagy a citotoxicitás azonnali felszabadulását váltják ki,
• Az antigénnel való ismételt találkozás hatékonyabb immunválaszokhoz vezet.

Immuntolerancia és autoimmunitás

Immuntolerancia

Az immunológiai tolerancia az a jelenség, amikor egy szervezet immunrendszere nem reagál bizonyos antigénekre, ezzel megelőzve a káros, túlzott reakciókat.

Centrális tolerancia

• Áttekintés:
• Ez az immunológiai tolerancia egy olyan típusa, amely a limfoid sejtek fejlődésének korai szakaszában alakul ki,
• Biztosítja, hogy az autoantigéneket (azaz a szervezet saját sejtjei által kifejezett antigéneket) felismerő T-sejtek és B-sejtek azonosításra kerüljenek, mielőtt teljesen immunkompetens sejtekké fejlődnének,
• Mechanizmus:
• T-sejtek negatív szelekciója és B-sejt klonális deléció: Azok a limfociták, amelyek nagy affinitással kötődő receptorokkal rendelkeznek a saját antigénekhez, apoptózison mennek keresztül,
• Regulatórikus T-sejtek (CD4⁺) fejlődése: Ezek a sejtek kulcsszerepet játszanak az autoimmunitás megelőzésében, mivel elnyomják a saját antigénekre reagáló más immunsejteket,
• A B-sejtek antitestgénjeinek másodlagos rekombinációja révén receptor szerkesztéssel módosul a sejtek specificitása,

Perifériás tolerancia

• Áttekintés:
• Ez egy olyan immunológiai tolerancia típus, amely az immunrendszer perifériáján (pl. lép, nyirokcsomók) alakul ki, miután a T-sejtek és B-sejtek kikerültek a primer nyirokszervekből,
• Biztosítja az autoreaktív T- és B-sejtek eliminálását vagy anergia (működésképtelenség) indukcióját, amelyek a perifériára jutottak,
• Mechanizmus:
• Anergia: Az immunrendszer normális válaszának hiánya bizonyos antigénekre, citokinekre és allergénekre, ami általában a kosztimulációs jelek hiányára vezethető vissza,
• Autoreaktív T-sejtek deléciója apoptózison keresztül,
• Szuppresszió: Az aktiváció blokkolása a perifériás szövetekben a TGF-β hatására regulatórikus T-sejtek indukálásával,
• Inhibitoros receptorok: A saját antigének felismerése megakadályozza a B-sejt aktivációt az inhibitoros receptorok kiváltásával.

Autoimmunitás

Az autoimmunitás a szervezet saját sejtjei elleni immunreakciót jelenti, amely az immunológiai tolerancia elvesztésének eredményeként jön létre. Az autoimmun betegségek előfordulási aránya aránytalanul magasabb a nőknél, mint a férfiaknál.

Feltételezett kóroktan

• Az autoreaktív B-sejtek élettani körülmények között a csontvelőben, a lépben és a nyirokcsomókban eliminálódnak,
• A szervezet saját sejtjeit támadó T-sejtek negatív szelekción mennek keresztül a csecsemőmirigyben, vagy stimuláció hiánya miatt apoptózissal elpusztulnak a perifériás nyirokszövetekben (pl. nyirokcsomók, orrmandula, Peyer-plakkok),
• Ha a szelekciós mechanizmusok kudarcot vallanak, az immunsejtek megtámadhatják a szervezet saját sejtjeit, ami autoimmun gyulladáshoz vezet.

Az autoimmun betegségek okai

• Leginkább idiopatikus,
• Néha korábbi fertőzés váltja ki (pl. Guillain-Barré szindróma, reumás láz),
• Az alapul szolgáló patomechanizmus a molekuláris mimikri (az antigénszerű hasonlóság egyes kórokozók molekulái és a szervezet normális sejtjeinek molekulái között)
• Tartós antigén stimuláció,
• Centrális tolerancia megsértése,
• Genetikai hajlam, pl.:
• HLA-B8, pl. myasthenia gravis, Graves-kór, Addison-kór,
• HLA-B27, pl. Bechterew-kór, reaktív ízületi gyulladás, pikkelysömörös ízületi gyulladás, fekélyes vastagbélgyulladás,
• HLA-DR4, pl. reumatoid artritisz, 1-es típusú cukorbetegség, pemphigus vulgaris, Addison-kór,
• HLA-DR3, pl. 1-es típusú cukorbetegség, SLE, Hashimoto-pajzsmirigy-gyulladás, Graves-kór,
• HLA-DR2, pl. SLE, Goodpasture-szindróma, sclerosis multiplex,
• HLA-DQ2 és HLA-DQ8, pl. gluténérzékeny enteropátia,
• HLA-DR5, pl. Hashimoto-pajzsmirigy-gyulladás,
• HLA-A3, pl. hemokromatózis.

Következmények

• Az autoreaktív B-sejtek jelenléte rendellenes antitestek termelődését eredményezi, amelyek különféle betegségeket válthatnak ki,
• Az autoantitestek diagnosztikai eszközként is felhasználhatók,
• A T-sejt közvetítette autoimmun reakciók esetén általában nem mutathatók ki specifikus antitestek (pl. a sclerosis multiplexben).

Autoantitestek

Immundeficiencia

Áttekintés

• Epidemiológia:
• A primer immunhiányos betegségek ritkák
• A lakosság körülbelül 1–2 ezreléke immunhiányos,
• Leggyakoribb típusok:
• Primer:
• Fanconi-anémia,
• Szelektív IgA-hiány,
• Wiskott-Aldrich szindróma,
• Ataxia telangiectasia,
• DiGeorge-szindróma,
• Szekunder:
• HIV/AIDS,
• Iatrogén immunszuppresszió,
• Klinikai tünetek:
• Az elsődleges immunhiány fő tünete a fertőzésekkel szembeni kóros hajlam. Ennek a hajlamnak a típusát a behatoló kórokozó, a lokalizáció, a lefolyás, a súlyosság és a fertőzések száma jellemzi,
• Nem minden immunhiány klinikailag nyilvánvaló,
• A B-sejt hiányok (csökkent B-sejt szám és/vagy károsodott B-sejt funkció) jellemzően visszatérő bakteriális fertőzéseket eredményeznek,
• A T-sejt hiányok jellemzően visszatérő vírusos és gombás fertőzéseket okoznak.