A gyógyszer hatása számos tényezőtől függ. A farmakokinetika a gyógyszer mozgását vizsgálja a szervezetben, és úgy írható le, mint amit a szervezet tesz a gyógyszerrel, míg a farmakodinámia a gyógyszer hatását és effektusait vizsgálja a szervezetre, és úgy írható le, mint amit a gyógyszer tesz a szervezetttel. Egy gyógyszer más szerekkel vagy anyagokkal kombinált alkalmazása különféle interakciókat okozhat, amelyek szinergikusan vagy antagonisztikusan módosíthatják ezen gyógyszerek hatását (például egyes gyógyszerek által a citokróm P450 enzimek aktiválásával vagy gátlásával). Az interakciók és a farmakokinetika ismerete segít meghatározni az ideális alkalmazási útvonalat (helyi, orális, intravénás). A máj által eliminált gyógyszerek magas szérumkoncentrációt érhetnek el májkárosodás esetén, ami növeli a gyógyszertoxicitás kockázatát. Ugyanez az elv vonatkozik a veséken keresztül eliminálódó gyógyszerekre is.

Áttekintés

• A LADME a farmakokinetika fontos fázisait jelölő mozaikszó:
• Liberáció,
• Aszorpció,
• Disztribúció,
• Metabolizáció,
• Exkréció,
• Farmakodinámia
• Receptorok típusai és kölcsönhatásuk a gyógyszerrel,
• Dózis-válasz (hatás) összefüggés,
• Farmakogenetika: a genetikai variációknak a gyógyszerek metabolizmusára és hatására gyakorolt befolyásával foglalkozik,
• Klinikai vizsgálatok: a gyógyszerfejlesztés, -tesztelés és a hatósági engedélyezés fázisai (a preklinikai vizsgálatok után következnek)

Mielőtt a klinikai vizsgálatok megkezdődnének, a gyógyszereket először preklinikai vizsgálatokban tesztelik. A preklinikai vizsgálatok nem tartalmaznak humán alanyokat.

Gyógyszer-engedélyezés

• Általános:
• Az Egyesült Államokban minden gyógyszert engedélyeztetni kell az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatallal (FDA) bizonyos indikációkra,
• Egyes gyógyszerek használhatók olyan indikációkra is, amelyekre nincsenek engedélyezve. (Lásd lentebb: "Off-label használat"),
• Azokat a gyógyszereket, amelyeket az FDA egyetlen indikációra sem engedélyezett, általában nem szabad felírni, de vannak kivételek. (Lásd lentebb: "Kiterjesztett hozzáférés"),
• Kivételek:
• Off-label:
• Egy FDA által engedélyezett gyógyszer használata nem engedélyezett indikációra vagy populációban, vagy nem engedélyezett formában vagy adagolásban,
• Példák: Triciklusos antidepresszánsok a krónikus fájdalom kezelésére, SSRI-k a korai magömlés kezelésére, letrozol az infertilitás (meddőség) kezelésére PCOS-ben (policisztás ovárium szindróma),
• Ritka betegségek gyógyszerei / árva gyógyszerek (orphan drugs):
• A gyógyszerészeti vagy vakcina készítmények FDA (Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal) általi kijelölése, amelyet potenciálisan ritka betegség (az Egyesült Államokban kevesebb, mint 200 000 embert érintőként definiált) diagnosztizálására, megelőzésére vagy kezelésére lehet felhasználni,
• Ez a megjelölés ösztönzi a ritka betegségek gyógyszereinek fejlesztését (pl. a klinikai vizsgálatokhoz nyújtott adókedvezményekkel, a felhasználói díjak alóli mentességgel és az engedélyezés utáni hét évre szóló piaci kizárólagossággal),
• Kiterjesztett hozzáférés:
• Egy FDA program, amely engedélyezi egy vizsgált gyógyszer vagy orvostechnikai eszköz alkalmazását egy súlyos állapot kezelésére, amelyre nincs összehasonlítható vagy kielégítő alternatív kezelés,
• Példák: Hozzáférés biztosítása egy vizsgált gyógyszerhez egy olyan beteg számára, aki túl messze lakik a vizsgálati központoktól, vagy nem felel meg a gyógyszervizsgálatban való részvétel jogosultsági feltételeinek.

Azok a gyógyszerek, amelyek nincsenek az FDA (Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal) által engedélyezve semmilyen indikációra, nem írhatók fel, mivel ezeknek a gyógyszereknek a biztonságosságát, hatékonyságát és minőségét még nem igazolták.

Gyógyszerosztályozás

• Definíció: A szerek jogi besorolása a visszaélési potenciáljuk alapján

Farmakokinetika

A farmakokinetika a gyógyszer felszívódásával, eloszlásával, metabolizmusával és kiválasztásával foglalkozik.

Liberáció

• Az a folyamat, amely során a gyógyszer felszabadul a gyógyszerformájából (pl. kapszula, tabletta, végbélkúp stb.),
• A gyógyszer beadásának leggyakoribb útvonalai:
• Injekció (a gyógyszert közvetlenül a véráramba vagy a szövetbe juttatják),
• Inhaláció (belégzés),
• Per os adagolás (szájon át),
• Dermális adagolás (bőrön keresztül),
• Rektális adagolás (végbélen keresztül),
• Kevésbé gyakori útvonalak:
• Buccalis (a szájnyálkahártyán keresztüli),
• Szublingvális (nyelv alatti),
• ntraartikuláris adagolás (ízületi).

Abszorpció

Az a folyamat, amely során a gyógyszer eljut a véráramba. A következő tényezők befolyásolják a gyógyszer felszívódását:

• Bioaviabilitás:
• Leírja azt a sebességet és koncentrációt, amellyel egy gyógyszer eléri a szisztémás keringést,
• Az eredetileg beadott dózis százalékában kifejezve,
• Az intravénásan (IV) beadott gyógyszerek biohasznosulása 100%,
• Kiszámítható a koncentráció-idő görbe alatti területe (AUC) segítségével: (F) = (AUC_{per os}/AUC_IV) × 100,
• A biohasznosulást két mechanizmus befolyásolja:
• Képesség a lipidmembránokon való áthaladásra: a szer természetétől függően (lásd az alábbi táblázatot),
• First-pass effektus:
• A szájon át (per os) adagolt gyógyszerek felszívódnak a GI (gasztrointesztinális) traktusban és a portális keringésen keresztül eljutnak a májba,
• A májban first-pass metabolizmuson (első áthaladás metabolizmusán) esnek át, mielőtt bejutnak a szisztémás keringésbe → csökken a gyógyszer biohasznosulása (F < 100%),
• A rektális vagy szublingvális (nyelv alatti) adagolás megkerüli a first-pass metabolizmust, mivel a gyógyszer közvetlenül a véráramba szívódik fel,
• Bioekvivalencia: Két szabadalmaztatott gyógyszerkészítményt akkor tekintünk bioekvivalensnek (biológiailag egyenértékűnek), ha azonos dózisban beadva ugyanazt a biohasznosulást mutatják.

3. táblázat: A kémiai vegyületek tulajdonságai.

Karakterisztika	Kémiai természet	Klinikai szignifikancia	Példa
Lipofil	Túlnyomórészt nem-poláris vegyületek,	A legtöbb gyógyszer lipofil (zsíroldható), mivel könnyen képes diffundálni a sejtmembrán lipid kettős rétegén keresztül, Ezek a gyógyszerek alkalmazhatók topikálisan (helyileg) is, Központi Idegrendszer (KIR) penetrációja (behatolása): Szabad diffúzió a vér-agy gáton keresztül,	Szkopolamin (hioszcin), Tercier amin Mozgási betegség (kinetózis) kezelésére használják,
Hidrofil	Túlnyomórészt poláris vegyületek,	Ezek a gyógyszerek csak facilitált transzport (segített szállítás) révén tudnak átjutni a lipid kettős rétegen, A kisebb hidrofil molekulák a koncentrációgradiens mentén diffundálhatnak a membrán pórusaikon keresztül, A hidrofil gyógyszerek elsősorban renális elimináció (vesén keresztüli kiválasztás) révén ürülnek, bár némelyikük biliáris elimináción (epén keresztüli kiválasztáson) is áteshe,	Butilszkopalamin (hioszcin-butilbromid), Kvarterner amin Görcsoldóként használják a GI kólika kezelésére,
Amfifil	Mind lipofil, mind hidrofil tulajdonságokkal rendelkezik,		Lokálanesztetikumok (pl. lidokain).

• Változások idősebb felnőtteknél:
• Annak ellenére, hogy a gyomorürülés lelassul, és a gyomor pH-ja megnő, a felszívódás jellemzően változatlan marad idősebb felnőtteknél,
• Mivel az idősebb felnőttek gyakran többféle gyógyszeres kezelést alkalmaznak, ez a csoport különösen ki van téve a gyógyszer- és ételkölcsönhatások kockázatának.

Disztribúció

• Eloszlási együttható: a gyógyszer hidrofóbitásának/hidrofilitásának mértéke,
• C_organikus/C_víz
• C_organikus = Gyógyszerkoncentráció szerves oldószerben
• C_víz: Gyógyszerkoncentráció vízben,
• V_d = M/C_plazma,
• V_d = Eloszlási térfogat (volume of distribution) (általában liter/testtömeg-kilogrammban kifejezve),
• M = A gyógyszer mennyisége a szervezetben egy adott időpontban,
• C_plazma = a Gyógyszer plazmakoncentrációja egy adott időpontban,
• Az az elméleti térfogat, amelyet egy gyógyszer elfoglalna, ha egyenletesen oszlana el a folyadékokban a plazmakoncentrációval megegyező koncentrációban,
• Információt ad a gyógyszer azon tendenciájáról, hogy más kompartmentekben (pl. izom- vagy zsírszövetben) oszlik el, nem pedig a plazmában,
• A gyógyszerek egynél több kompartmentben is eloszolhatnak,
• A plazmafehérjéhez kötött gyógyszerek V_d-je (eloszlási térfogata) megnőhet vese- és májbetegségben szenvedő betegeknél a plazmafehérjék elvesztése miatt.

• Plazmafehérjékhez való kötődés: Különböző gyógyszereknek eltérő affinitása van a plazmafehérjékhez (pl. albuminhoz) való kötődésre,
• Csak a gyógyszer szabad (nem kötött) frakciója rendelkezik farmakológiai hatással,
• Különböző gyógyszerek versenyezhetnek a plazmafehérjékhez való kötődésért
• Redisztribúció: A gyógyszer átjutása az emberi testen belüli különböző kompartmentek között,
• A lipofil anyagok (pl. inhalációs anesztetikumok) a plazmából a zsírszövetbe redisztribálódnak → a beadott gyógyszer hatásának kezdeti csökkenése,
• A gyógyszer tárolódik, de idővel a zsírszövetből ismét felszabadul a plazmába → a specifikus gyógyszer eliminációjának késleltetése és hatásának meghosszabbodása
• Változások előrehaladott korban:
• Hidrofil gyógyszerek (pl. digoxin): Csökkent teljes testvíz → csökkent V_d (eloszlási térfogat),
• Savas gyógyszerek: Albumin ↓ → kötődés ↓
• Lipofil gyógyszerek (pl. propofol): Növekedett testzsír tartalom → növekedett V_d (eloszlási térfogat).

Miután a gyógyszer eléri a véráramot, kezdetben a legjobban vascularizált (érhálózatban gazdag) szervekben oszlik el.

A vese- és májbetegség megnövelheti a plazmafehérjékhez kötött gyógyszerek látszólagos eloszlási térfogatát (V_d)

Metabolizmus (biotranszformáció)

• A szervezetben lévő anyagok (pl. gyógyszerek) kémiai átalakítása enzimek hatására, amely főként a májban zajlik,
• Méregteleníti a gyógyszereket és megkönnyíti azok kiürülését (eliminációját).

A gyógyszerkinetika típusai

• Nulladrendű kinetika: A metabolizmus és/vagy az elimináció sebessége állandó marad, és független a gyógyszer steady state-beli (állandósult állapotbeli) plazmakoncentrációjától (C_p az idő múlásával lineárisan csökken),
• A nulladrendű kinetika egy kapacitás-korlátolt elimináció,
• Példák: Etanol, fenitoin, aszpirin (magas koncentrációban)
• Elsőrendű kinetika: A metabolizmus és/vagy az elimináció sebessége közvetlenül arányos a gyógyszer plazmakoncentrációjával (C_p az idő múlásával exponenciálisan csökken),
• Az elsőrendű kinetika egy áramlásfüg .

A biotranszformáció lépései

• I. fázisú reakció: A gyógyszer egy poláris, vízoldható metabolittá alakul citokróm P450 (CYP) hatására, az alábbi reakciók egyikével vagy többjével:
• Oxidáció (leggyakoribb reakció),
• Redukció,
• Hidrolízis,
• II. fázisú reakció: A gyógyszer konjugálódik, és ezáltal egy nagyon poláris metabolittá alakul át (amely renálisan kiválasztható) az alábbi reakciók egyikével vagy többjével:
• Glükuronidáció (leggyakoribb kapcsolási reakció),
• Acetiláció (pl. izoniazid),
• Szulfáció (Szulfát-konjugáció),
• Metilezés,
• Klinikai szignifikancia:
• Méregtelenítés: A legtöbb esetben a gyógyszer inaktiválódik, és hidrofil metabolittá módosul, ami lehetővé teszi a gyógyszer kiürülését a vesén vagy az epén keresztül,
• Aktiválás: Bizonyos gyógyszerek inaktív prodrug állapotukból aktív formává alakulnak a májban (pl. az ACE-gátló enalapril észter-hidrolízisen keresztül alakul át az aktív enalaprilát formává),
• Mérgező metabolitok képződése: (Pl. a paracetamol lebontása toxikus metabolitokat eredményez, amelyek nagy adagokban súlyos májkárosodást okozhatnak),
• Azoknál az egyéneknél, akik lassú gyógyszer-acetilálók, a csökkent metabolizmus sebessége növeli a mellékhatások kockázatát (pl. izoniazid).
• Változások előrehaladott korban: Csökkent metabolizáció (a csökkent májtömeg és a csökkent máj véráramlás miatt):
• Mivel az I. fázisú metabolizmus csökken (ami befolyásolja az olyan gyógyszereket, mint a diazepám), a túlnyomórészt a II. fázisban metabolizálódó gyógyszereket (pl. acetaminofen / paracetamol, lorazepám) biztonságosabbnak tekintik.

Az idős populációban általában az I. fázisú reakciók károsodnak előbb, mint a II. fázisú reakciók.

Exkréció

• Gyógyszer clearance: A gyógyszer eliminációjának (kiürülésének) sebességét mérő érték,
• Definíciója szerint az a plazmatérfogat, amely egységnyi idő alatt teljesen megtisztítható a gyógyszertől (pl. kreatinin-clearance),
• CL = V_d × K_e = A gyógyszer eliminaciójának sebessége / plazma gyógyszerkoncentráció,
• V_d = Eloszlási térfogat,
• K_e = Eliminációs konstans,
• CL (clearance) = Az elimináció (kiürülés) sebessége / plazmakoncentráció,
• A CL (clearance) károsodhat szív-, máj- vagy veseelégtelenségben,
• Felezési idő (t_1/2): Az az időtartam, amely alatt a gyógyszer plazmakoncentrációja az eredeti érték felére csökken,
• Steady state:
• Dinamikus egyensúly,
• A gyógyszerkoncentráció állandó marad, mert a gyógyszer eliminációjának (kiürülésének) sebessége megegyezik a gyógyszer beadásának sebességével,
• Firs order kinetikában:
• t_t/2 = (0,7 × V_d) / CL,
• Egy felezési idő (t_1/2) alatt éri el a steady-state szint 50%-át; két felezési idő alatt 25%-át; három felezési idő alatt 12,5%-át; és négy felezési idő alatt 6,25%-át,
• A teljes steady-state elérése 4–5 felezési időt igényel az állandó sebességgel infundált (cseppentett) gyógyszereknél; a steady-state szint 90%-át 3,3 felezési idő után éri el,
• Effektív felezési idő:
• Az az időtartam, amely alatt egy gyógyszer plazmakoncentrációja az eredeti érték 50%-ára csökken a kinetikájának leginkább klinikailag fontos fázisában (az első, gyorsabb eloszlási/eliminációs fázisban),
• Az atipikus kinetikájú gyógyszerek esetében (pl. nagy eloszlási térfogatú (V_d szerek) az effektív felezési idő rövidebb lehet a terminális eliminációs felezési időnél, de jobban előre jelzi a gyógyszer hatástartamát és akkumulációját (felhalmozódását).

A vese-, máj- vagy szívműködés zavarai (defektusai) károsíthatják a gyógyszer-clearance-t.

Négy felezési idő (t_1/2) után a gyógyszer több mint 90%-a kiürül.

A gyógyszerek és/vagy metabolitjaik a szervezetből az alábbi módok közül egy vagy több úton ürülnek:

• Renális elimináció: Többnyire hidrofil gyógyszerek,
• A fő renális eliminációs mechanizmusok a következők:
• Glomerulális filtráció
• Tubuláris szekréció
• Tubuláris reabszorpció
• Az ionizált anyagok nem tudnak átjutni a vese tubuláris membránjain, és gyorsan kiürülnek (clearance-ük gyors),
• Gyenge savas gyógyszerek (pl. fenobarbitál, metotrexát, aszpirin) bázikus környezetben csapdába esnek (ionizálódnak),
• Ezen gyógyszerek túladagolása a vizelet lúgosításával (nátrium-hidrogén-karbonáttal ) kezelhető,
• RCOOH (lipidoldékony) ⇌ RCOO_- + H₊ (csapdázott/ionizált forma),
• Gyenge bázikus gyógyszerek (pl. triciklusos antidepresszánsok, amfetaminok) savanyú környezetben csapdába esnek (ionizálódnak),
• Ezen gyógyszerek túladagolása a vizelet savasításával (ammónium-kloriddal) kezelhető,
• RNH⁺₃ (csapdázott/ionizált forma) ⇌ RNH₂ + H⁺ (lipidoldékony),
• A triciklusos antidepresszánsok, amelyek bázikusak, eliminációja a vizelet savasításával növelhető, de toxicitásukat általában nátrium-hidrogén-karbonáttal kezelik
• A semleges anyagok reabszorbeálódhatnak,
• Biliáris elimináció:
• Lipofil és hidrofil anyagok,
• A biliárisan (epével) kiürült lipofil anyagok visszaszívódhatnak a bélből, majd ismét kiválasztódhatnak az epébe (enterohepatikus körforgás)
• Pulmonális elimináció: Elsősorban az inhalációs anesztetikumoknál,
• Változások előrehaladott korban:
• Tubuláris szekréció ↓ és GFR ↓ → a renálisan eliminálódott gyógyszerek növekedett koncentrációja,
• Következésképpen, alacsonyabb terápiás dózisokat kell alkalmazni venni az idős egyéneknél.

Dózisintervallumok

Telítő dózis

• Definíció: Egy adott gyógyszerből szükséges kezdő adag (első adag) mennyisége, amellyel elérhető a cél plazmakoncentráció (terápiás szint),
• Képlet: Telítő dózis (loading dose) = (Cp x Vd) / F,
• Cp = Cél csúcs plazmakoncentráció steady-state mellett (mg/L vagy egység/L),
• V_d = Eloszlási térfogat (L/kg),
• F = Biohasznosulás,
• Vese- és/vagy májműködési zavarban szenvedő betegeknél a telítő dózis, (amely nem függ a clearance-től) és a steady-state eléréséhez szükséges idő általában változatlan marad.

Fenntartó dózis

• Fenntartó dózis definíciója: Egy adott gyógyszerből szükséges mennyiség, amellyel elérhető a steady-state (állandósult állapotú) cél plazmakoncentráció,
• Képlet: Fenntartó dózis = (Cp x Cl ^* τ) / F,
• Cp = Cél plazmakoncentráció steady-state állapot mellett (mg/L),
• CL = Clearane (L/h),
• τ = Adagolási intervallum (órák),
• F = Biohasznosulás,
• Vese- és/vagy májműködési zavarban szenvedő betegeknél a fenntartó dózist csökkenteni kell (a károsodott clearance miatt), a steady-state eléréséhez szükséges idő pedig változatlan marad (mivel a steady-state elérésének ideje a felezési időtől [t_1/2] függ).

Farmakodinámia

A farmakodinámia a gyógyszer hatásának tanulmányozása a szervezetre nézve: Vizsgálja a gyógyszer hatásmechanizmusát a célhelyen, a dózis és az általa kiváltott hatás közötti összefüggést, valamint a gyógyszerhatást befolyásoló egyéb tényezőket.

Gyógyszercélpontok típusai

• A szervezetben minden működő molekula potenciális hatáshely (célpont) a gyógyszer számára. Azok a módok, ahogyan a gyógyszerek hatnak, a következők:
• Receptorokkal való interakció,
• Sejt membrán receptorok,
• G-fehérjéhez kapcsolt receptorok (pl. adrenerg, dopamin, angiotenzin, M-kolinerg, opioid receptorok),
• oncsatornák (pl. GABA_A receptorok),
• Protein-kináz receptorok (pl. inzulin receptorok),
• Intracelluláris receptorok (pl. glükokortikoid, NO receptorok),
• Interakció enzimekkel,
• Interakció a DNS-sel (pl. citotoxikus szerek/ cito-sztatikumok),
• Fizikai/kémiai hatás (pl. ozmotikus diuretikumok, antacidok / savlekötők).

Gyógyszer–receptor interakciók

Alapelvek

• Gyógyszer affinitás: A gyógyszer azon hajlamának (tendenciájának) mértéke, hogy kötődjön a receptorához azaz a gyógyszer és a receptor közötti kötőerő nagysága,
• A legtöbb gyógyszer–receptor kötés reverzibilis,
• A kovalens gyógyszer–receptor kötések, amelyek ritkábbak, szinte mindig irreverzibilisek (pl. az aszpirin kötődése a ciklooxigenáz [COX] enzimhez)
• Gyógyszer hatékonyság (az E_max-szal [maximális hatással] van összefüggésben): Az a maximális mérték, amellyel egy gyógyszer a kötődés után aktiválja a receptorokat és sejtválaszt vált ki.
• Egy hatékonysági grafikonon a két gyógyszer közötti hatékonyságbeli különbséget az határozza meg, hogy mekkora a maximális hatásuk különbözete (ez az y-tengelyen látható); a különböző hatékonyságú gyógyszerek eltérő magasságúak lesznek, a hatékonyság különbségét az y-tengely reprezentálja,
• Nem függ össze a potenciával (a nagy hatékonyságú gyógyszerek lehetnek alacsony potenciájúak is),
• A parciális agonisták kevésbé hatékonyak (efficacious-ak), mint a teljes (full) agonisták,
• Szerkezet–hatás összefüggés (Structure-activity relationship / SAR):
• A kémiai vegyület szerkezete és a biológiai aktivitása közötti összefüggés,
• A szerkezet–hatás összefüggés modellezése segíthet megjósolni egy anyag biológiai hatását, és ennek megfelelően jelentős szerepet játszik az specifikus célponttal rendelkező gyógyszerek fejlesztésében
• Retenciós idő: egy gyógyszer–receptor komplex élettartama (az az időtartam, ameddig a gyógyszer kötve marad a receptorhoz)

Az antagonisták nulla hatékonysággal rendelkeznek, az agonisták maximális hatékonyságúak, a parciális agonisták pedig szubmaximális hatékonyságot mutatnak.

Gyógyszer–receptor kölcsönhatások típusai

• Agonista: Egy gyógyszer, amely az endogén (szervezet által termelt) receptor-aktivátorhoz hasonló hatást fejt ki (pl. β₂ agonisták),
• Full agonista: olyan molekula, amely egy receptorhoz kötődik, és a lehető legnagyobb válasszal aktiválja a receptort,
• Parciális agonista:
• Egy anyag, amely bizonyos agonista hatással rendelkezik a receptoron, de nem váltja ki egy valódi agonista teljes válaszát,
• Ugyanazon a helyen hatnak, mint a full agonisták
• Antagonista: Egy gyógyszer, amely kötődik egy receptorhoz és megakadályozza annak aktiválódását,
• Kompetitív antagonista:
• Az agonista és az antagonista versenyez a közös receptorhoz való kötődésért,
• Az agonista és az antagonista versengenek a közös receptorhoz való kötődésért. Ennek eredményeként az agonista hatása dózisfüggő módon gátolt, vagyis az azonos hatékonyság eléréséhez az agonista nagyobb koncentrációjára van szükség. Ez lényegében a hatóerő (potencia) csökkenését jelenti
• Reverzibilis kompetitív antagonisták,
• Irreverzibilis kompetitív antagonisták,
• Nem-kompetitív antagonista:
• A gyógyszer egy olyan helyhez kötődik, amely eltér az agonista kötőhelyétől, megváltoztatja az agonista kötőhelyének szerkezetét, és csökkenti az agonista affinitását (kötődési hajlamát)
• Ennek eredményeként az agonista hatékonysága csökken, és az agonista koncentrációjának növelése nem teszi lehetővé az azonos hatékonyság elérését,
• Funkcionális (fiziológiás) antagonista: Ezt az antagonizmus típust két különböző molekula okozza, amelyek különálló (különböző) receptorokon keresztül hatva fiziológiásan ellentétes hatásokat váltanak ki
• Inverz agonista: Ugyanahhoz a receptorhoz kötődik, mint az agonista, de nem ugyanahhoz az aktív helyhez (kötőhelyhez). Olyan választ vált ki, amely ellentétes az agonista válasszal, és negatív hatékonysággal rendelkezik,
• Alloszterikus reguláció:
• Allosztérikus modulátor (Allosteric modulator): Egy olyan anyag, amely az agonistától eltérő helyhez kötődik, és konformációs változásokat indít el, amelyek a ligandumkötődés modulációját (szabályozását) idézik elő,
• Allosztérikus aktivátor: Egy olyan anyag, amely az agonista kötőhelyétől eltérő helyhez (más néven allosztérikus helyhez) kötődik, és megváltoztatja az aktív kötőhely (receptor) szerkezetét, ezzel növeli a szubsztrát iránti affinitást (kötődési hajlamot).

Dózis-válasz összefüggés

A dózis-válasz összefüggések leírására a következő kifejezéseket használjuk:

• Potencia (EC50): Egy gyógyszer potenciáját az annak a koncentrációja méri, amely az előírt intenzitású farmakológiai válasz kiváltásához szükséges,
• Nem függ a hatékonyságtól (a nagy hatékonyságú gyógyszerek alacsony hatékonyságúak is lehetnek), hanem az affinitástól függ,
• EC50 = Az a hatékony koncentráció, amely a maximális lehetséges válasz (E_max) 50%-ának kiváltásához szükséges,
• A görbe balra eltolódása az EC50 csökkenésének és a hatékonyság növekedésének a jele, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alacsonyabb koncentrációjára van szükség,
• Az EC50 nem összekeverendő az ED50-nel; az ED50 az a medián effektív dózis, amely a populáció 50%-ánál a kívánt jótékony hatást hozza létre,
• Az ED50 = 5 mg azt jelenti, hogy a gyógyszer 5 mg-os adagolása a vizsgált populáció 50%-ánál éri el a kívánt hatást,
• Ugyanannak a gyógyszernek az ED50-értékei eltérőek lehetnek az indikációtól függően (pl. az aszpirinnek eltérő ED50-értékei vannak fejfájás és tromboembólia-megelőzés esetén),
• Terápiás index (TI): a gyógyszer biztonságosságának mérése,
• TI = medián toxikus dózis (TD50) / medián effektív dózis (ED50),
• Minél nagyobb a terápiás index, annál biztonságosabb a gyógyszer
• Magas terápiás indexű gyógyszerek: Pl. glükokorikoidok, penicillin,
• Szűk terápiás index: A szűk TI-vel rendelkező gyógyszerek monitorozást igényelnek (pl. lítium, teofillin, warfarin, digoxin és antiepileptikumok),
• Terápiás ablak: az a dózistartomány, amely hatékony egy állapot kezelésére minimális mellékhatások mellett,
• Halálos dózis (LD50): Az a dózis, amely a vizsgált populáció 50%-a számára halálos az állatkísérletekben.

Gyógyszertolerancia vs. tachifilaxia

• Gyógyszer tolerancia: (pl. benzodiazepinek, barbiturátok, opioidok),
• A gyógyszer-tolerancia kialakulásáért felelős mechanizmusok magukban foglalják a következőket:
• A receptorok számának csökkenése (down-reguláció),
• A gyógyszert metabolizáló enzimek fokozott szintézise: Egy adott gyógyszer enzimindukciója hatással lehet más gyógyszerekre is, amelyeket ugyanaz az enzim metabolizál,
• A szer tolerancia lassan alakul ki néhány hét alatt. A lassúság oka, hogy a receptor és/vagy az enzimszint genetikai szabályozásával jár,
• A tolerancia legyőzhető az adag növelésével,
• Tachifilaxia (pl. nitrátok, hidralzin, indirekt szimpatomimetikumok, direkt szimpatomimetikumok,),
• A gyógyszer csökkent hatásáért felelős mögöttes mechanizmus magában foglalja a szervezet endogén mediátor raktárainak kimerülését és a receptorok downregulációját → deszenzitizáció egy gyógyszerrel szemben (pl. rhinitis medicamentosa),
• A tachifilaxia gyorsan alakul ki (az adagolástól számított néhány órán belül),
• A tachifilaxia nem védhető ki a gyógyszer adagjának növelésével,
• Példák:
• A nitrátok biotranszformációjához (nitrát → NO) szulfhidril (SH)-csoportok szükségesek, amelyek kimerülésével a nitroglicerinből történő NO képzés deficitessé válik.

Farmakogenetika

• A farmakogenetika a gyógyszereket metabolizáló enzimek expressziójában lévő genetikai eltérésekkel foglalkozik,
• Ezek azt a genetikai különbségek okozhatják, hogy a gyógyszerre adott válasz eltér a várttól, és/vagy növelhetik a mellékhatások kockázatát,
• Ha a szóban forgó enzim egy gyógyszer lebontásáért felel, a következő hatások lehetségesek:
• Az enzim hiperaktív (túlműködő) variánsa csökkenti a gyógyszerhatást,
• Az enzim hipoaktív (alulműködő) variánsa kumulatív gyógyszerhatásokat okozhat, és ezáltal növelheti a mellékhatások kockázatát,
• A fordítottja igaz, ha az enzim egy gyógyszer aktiválásáért felelős.

Klinikailag releváns variációk példái

• CYP2D6 polimorfizmus
• Léteznek hiperaktív és hipoaktív variánsok,
• A CYP2D6 számos gyógyszer metabolizmusában részt vesz (pl. antiarritmiás szerek és triciklusos antidepresszánsok lebontása; a kodein aktiválása),
• Nem-specifikus különbségeket figyeltek meg a CYP2D6 esetében (pl. a béta-blokkolók (például a metoprolol) CYP2D6-által közvetített lebontása nagyobb mértékű a nők körében),
• N-acetiltranszferáz (NAT) polimorfizmus:
• Léteznek hiperaktív (gyors acetilálók) és hipoaktív (lassú acetilálók) variánsok,
• Az N-acetiltranszferáz lebontja az izoniazidot, a szulfaszalazint és a hidralazint,
• atipikus pszeudokolinészteráz:
• A pszeudokolinészteráz felelős a szukcinilkolin lebontásáért észterhidrolízis útján,
• Az atipikus pszeudokolinészteráz lassan bontja le a szukcinilkolint, és ezáltal meghosszabbítja az izomrelaxáció időtartamát az érzéstelenítés során, néhány percről akár néhány órára is; ez légzésdepressziót okozhat,
• Tiopurin-metiltranszferáz polimorfizmus (TPMT): Részt vesz az azatioprin lebontásában

Gyógyszerkölcsönhatások és a citokróm P450 rendszer

Gyógyszer kölcsönhatások

Alapelvek

• A gyógyszerkölcsönhatások növelhetik vagy csökkenthetik a gyógyszer hatékonyságát, vagy további mellékhatásokat okozhatnak,
• Minél nagyobb az együttesen alkalmazott gyógyszerek száma, annál nagyobb az esélye a kölcsönhatások kialakulásának.

Az interakciók típusai

• Additív: Két, egymással kölcsönhatásban lévő anyag hatása megegyezik az egyedi hatások összegével,
• A + B = AB,
• Példa: Aszpirin és paracetamol együttes alkalmazása,
• Szinergista: A két anyag kölcsönhatása által kiváltott hatás nagyobb, mint a külön-külön kifejtett hatásuk összege,
• A + B > AB,
• Példa: Aszpirin és klopidogrél együttes alkalmazása,
• Potenciálás: Egy anyag terápiás hatását egy másik, terápiás hatás nélküli anyag erősíti,
• A + 0 > A,
• Példák:
• Levodopával együtt adott karbidopa (a karbidopa blokkolja a levodopa perifériás átalakulását),
• Kobicisztat: A HIV-fertőzés antiretrovirális terápiájában alkalmazzák az antiretrovirális szerek (pl. darunavir, atazanavir) lebomlásának csökkentésére,
• Permisszív: Egy anyag hatása csak egy másik anyag jelenlétében érhető el,
• A - B = 0,
• Példa: Kortizol és egy katekolamin együttes adagolása (a kortizol növeli az adrenoreceptorok érzékenységét a katekolaminokkal szemben),
• Antagonisztikus: Két anyag kölcsönhatása által kiváltott hatás kisebb, mint az egyedi hatásuk összege,
• A + B < AB,
• Példa: (Az etanol nagyobb affinitással kötődik az alkohol-dehidrogenázhoz, mint a metanol, és ezáltal kompetitívan gátolja a toxikus metabolitok képződését).

A ciokróm P450 rendszer

Alapelvek

• A citokróm P450 rendszer egy hem-tartalmú, elsősorban oxidatív enzimekből álló szupercsalád, amelyek fázis I. reakciókban vesznek részt,
• Aminosav-szekvencia homológia alapján családokra és alcsaládokra oszthatók:
  • A 40–55% aminosav-szekvencia homológiájú enzimek ugyanabba a családba vannak beosztva,
  • Az >55% aminosav-szekvenciájú homológiájú enzimek ugyanabba az alcsaládba vannak beosztva,
• Nómenklatúra: a "CYP" előtag (= citokróm P450) + családszám + egy alcsaládot képviselő betű + izoenzim szám,
  • A CYP2D6 az az izoenzim, amely a 2. főcsalád D alcsaládjának 6. izoenzimje,
• 200 citokróm P450 enzim létezik, amelyek 43 alcsaládba és 18 családba sorolhatók. Ebből a 200-ból mindössze 12 vesz részt a gyógyszer metabolizmusában. Ezek az első három családba tartoznak:
  • CYP1 család (CYP1A1, CYP1A2),
  • CYP2 család (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1),
  • CYP3 család (CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7),
    • A karbamazepin a CYP3A4 szubsztrátjaként és induktoraként egyaránt működik,
    • A hat kiemelt enzim általában gyógyszer interakciók részei,
  • A CYP enzimek legnagyobb koncentrációja a centrilobularis hepatocitákban található,
  • A CYP indukció növeli a szubsztrát metabolizmusának sebességét, míg a CYP gátlás csökkenti,
    • A CYP enzimek által aktivált gyógyszerek hatását az enzimindukció fokozza, az enzim inhibíció pedig csökkenti,
    • A CYP enzimek által lebontott gyógyszerek hatását az enzimindukció csökkenti, az enzim inhibíció pedig fokozza,
  • A karbamazepin a CYP3A4 szubsztrátjaként és induktoraként egyaránt működik,
  • A rifampicin és a karbamazepin a citokróm P450 enzimek egyik legerősebb induktora, és így sok gyógyszerrel kölcsönhatásba léphetnek,
  • Ultrarapid metabolizátorok: A CYP2D6 aktivitása fokozódik azoknál az egyéneknél, akiknek duplikált 22. kromoszómájuk van. Az ilyen személyeknél a kívánt hatás eléréséhez lényegesen nagyobb dózisra van szükség.

Szerepük a karcinogenezisben

Bizonyos prokarcinogének (pl. aflatoxin, szterigmatocisztin) metabolikus aktiválása → rák indukciója (pl. hepatocelluláris karcinóma).